王旭杰，馮衛(wèi)華，于春鵬，王松

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 青島 266100 1 介入醫(yī)學(xué)科； 2 放射科)

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介入聯(lián)合含洛鉑方案治療原發(fā)性肝癌的效果觀察

王旭杰1，馮衛(wèi)華2，于春鵬1，王松1

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院,山東 青島 266100 1 介入醫(yī)學(xué)科； 2 放射科)

目的 探討含洛鉑方案聯(lián)合經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)治療不可切除原發(fā)性肝癌的臨床效果及安全性。方法 對(duì)34例不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌病人采用洛鉑聯(lián)合氟尿苷、吡柔比星方案行TACE術(shù)，觀察術(shù)后不良反應(yīng)。術(shù)后4～6周復(fù)查血常規(guī)、肝功能、甲胎蛋白(AFP)及影像學(xué)檢查，進(jìn)行療效評(píng)估，根據(jù)結(jié)果行下個(gè)周期治療。并進(jìn)行定期隨訪。結(jié)果 本組34例病人完全緩解1例(2.9%)，部分緩解21例(61.7%)，穩(wěn)定8例(23.5%)，進(jìn)展4例(14.2%)。AFP下降>50%者20例(58.8%)，肝區(qū)疼痛、腹水、食欲、體力情況改善率分別為88.2%、44.4%、55.9%、32.0%；中位隨訪時(shí)間281 d (63～558 d)，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間118.5 d(95%CI=88.8～148.2 d);Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較低，僅有4例病人出現(xiàn)Ⅲ級(jí)胃腸反應(yīng)，2例病人出現(xiàn)Ⅲ級(jí)白細(xì)胞減少。結(jié)論 TACE聯(lián)合含洛鉑方案治療不可切除原發(fā)性肝癌效果確切，不良反應(yīng)輕，值得臨床推廣應(yīng)用。

癌,肝細(xì)胞；洛鉑；栓塞，治療性；化學(xué)療法,腫瘤,局部灌注；放射學(xué),介入性

原發(fā)性肝細(xì)胞癌是臨床常見(jiàn)惡性腫瘤，因其起病隱匿、早期癥狀不明顯、進(jìn)展迅速，多數(shù)病人確診時(shí)已經(jīng)達(dá)到晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去外科手術(shù)機(jī)會(huì)，而經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)已成為一種重要非手術(shù)治療方法[1-2]。其中TACE聯(lián)合鉑類化療藥物方案治療效果確切，已在臨床廣泛應(yīng)用[3-4]。洛鉑為第3代鉑類抗癌藥物, 因其作用機(jī)制獨(dú)特，且具有穩(wěn)定性好、抗瘤譜廣、抗瘤活性強(qiáng)、無(wú)交叉耐藥及肝、腎、神經(jīng)毒性低等特點(diǎn)，用于消化道腫瘤治療取得較好效果，而含洛鉑方案TACE治療原發(fā)性肝癌報(bào)道較少。本研究觀察含洛鉑方案聯(lián)合TACE治療不可切除原發(fā)性肝癌的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料

2012年1月—2013年6月，我科收治臨床確診及隨訪資料完整的不可切除原發(fā)性肝細(xì)胞癌(肝癌)病人34例，男29例，女5例；年齡35～72歲，平均57.2歲。其中12例經(jīng)CT引導(dǎo)下肝穿刺活檢病理證實(shí),22例診斷符合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)修訂的肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，而且腫瘤無(wú)法切除；白細(xì)胞計(jì)數(shù)>4.0×109/L，血小板計(jì)數(shù)>80×109/L,肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)或B級(jí)，體力狀況ECOG評(píng)分≤1分。術(shù)前簽署知情同意書。HBsAg陽(yáng)性25例，HCVAg陽(yáng)性2例。肝硬化32例，其中肝炎肝硬化29例，藥物肝硬化2例，不明原因肝硬化1例。除外大量腹水、門靜脈主干完全栓塞、肝外廣泛腫瘤轉(zhuǎn)移、預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月病人。

1.2治療方法

應(yīng)用Seldinger技術(shù)穿刺右側(cè)股動(dòng)脈作為入路，采用5F導(dǎo)管先后行腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈、膈動(dòng)脈(必要時(shí))等目標(biāo)動(dòng)脈造影，明確腫瘤染色數(shù)量、大小、分布及血供，置入微導(dǎo)管超選至供血血管，通過(guò)微導(dǎo)管緩慢序貫灌注高濃度化療藥物：注射用洛鉑(海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司)50 mg、氟尿苷(浙江海正藥業(yè)股份有限公司)0.5～1.0 g，并根據(jù)腫瘤體積及腫瘤術(shù)中栓塞情況酌情使用注射用鹽酸吡柔比星(浙江海正藥業(yè)股份有限公司)20～40 mg與進(jìn)口超液化碘油乳化劑5～15 mL。對(duì)造影中提示有動(dòng)靜脈瘺或供血異常豐富、碘油栓塞欠滿意者，可加用適量聚乙烯醇顆粒(PVA顆粒，100～500 μm)進(jìn)行栓塞治療(圖1)。TACE術(shù)前常規(guī)靜脈推注托烷司瓊注射液5 mg，術(shù)后給予抑酸、保肝、水化及對(duì)癥支持治療。TACE術(shù)中、術(shù)后觀察病人疼痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱、神經(jīng)感覺(jué)等不良反應(yīng)，并予以記錄。術(shù)后4～6周復(fù)查血常規(guī)、肝功能、甲胎蛋白(AFP)及影像學(xué)檢查(DSA造影、CT、MRI)，根據(jù)情況行下一次手術(shù)。所有病人定期隨訪生存狀況。

圖1 TACE治療肝癌DSA圖像

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1近期療效 術(shù)后4～6周復(fù)查影像學(xué)檢查(DSA造影、CT、MRI)，使用RECIST標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)價(jià)實(shí)體瘤近期療效。完全緩解(CR):所有的目標(biāo)病灶動(dòng)脈增強(qiáng)顯影均消失；部分緩解(PR)：目標(biāo)病灶(動(dòng)脈增強(qiáng)顯影)的直徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定(SD)：縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)疾病進(jìn)展(PD)；PD：目標(biāo)病灶(動(dòng)脈增強(qiáng)顯影)的直徑總和增加≥20% 或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR計(jì)算有效率(RR)。

1.3.2毒性反應(yīng)評(píng)估 根據(jù)WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)評(píng)判毒性反應(yīng)。

1.3.3無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(PFS) 從第1次TACE術(shù)后第1天開(kāi)始計(jì)算，截止2013年6月30日。

1.3.4癥狀療效評(píng)估 主要觀察肝區(qū)疼痛(按照WHO疼痛分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為0～3級(jí)，術(shù)后疼痛降低一個(gè)級(jí)別以上為改善)、腹水(消失為改善)、食欲改善(進(jìn)食量較術(shù)前增加≥100 g)、體力情況(ECOG評(píng)分減少1分為改善)。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效

本組34例病人均順利完成至少1次TACE，共行78次手術(shù)，平均每人2.3次。34例病人DSA造影動(dòng)脈期病灶均表現(xiàn)為富血供，異常染色濃密，呈片狀、團(tuán)塊狀或多發(fā)結(jié)節(jié)狀。其中17例病灶可見(jiàn)肝外供血，主要為膈動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈及肋間動(dòng)脈部分分支，3例病人可見(jiàn)肝動(dòng)脈-門靜脈瘺異常染色表現(xiàn)；靜脈期可見(jiàn)門靜脈血流通暢，3例病人門靜脈可見(jiàn)少量充盈缺損。近期療效：CR者1例(2.9%)，PR者21例(61.7%)，SD者8例(23.5%)，PD者4例(14.2%)，RR為67.6%。AFP下降>50%者20例(58.8%)，其中2例對(duì)肝內(nèi)病灶行2次TACE術(shù)后，復(fù)查上腹部增強(qiáng)CT顯示瘤體體積縮小>70%，未見(jiàn)異常強(qiáng)化灶，1例行外科肝癌切除術(shù)，還有1例行CT引導(dǎo)下肝癌射頻消融術(shù)，截止2013年6月30日均未見(jiàn)復(fù)發(fā)。本組4例病人出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，3例病人接受建議服用索拉菲尼靶向藥物治療(圖2)。術(shù)后4～6周，本組病人肝區(qū)疼痛、腹水、食欲、體力情況改善率分別為88.2%(22/25)、44.4%(8/18)、55.9%(19/34)和32.0%(8/25)。本組中位隨訪時(shí)間為281 d(63～558 d);中位PFS為118.5 d,其95%CI為88.8～148.2 d(圖3)。

2.2毒性反應(yīng)

本組病人術(shù)后均出現(xiàn)不同程度的毒性反應(yīng)，以Ⅰ～Ⅱ級(jí)為主，無(wú)Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)。見(jiàn)表1。其中1例病人因術(shù)后嘔吐，發(fā)生賁門黏膜撕裂綜合征，給予止血、抑酸、止吐對(duì)癥處理后緩解。18例病人出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)不同程度下降，其中1例血小板計(jì)數(shù)降至36×109/L，伴出血征象，給予補(bǔ)充2 U血小板，效果良好；余病人給予復(fù)方皂礬丸、生血寶合劑等藥物治療，2周后血小板均有回升。其他病人給予常規(guī)退熱、止吐、保肝等對(duì)癥治療，臨床癥狀均好轉(zhuǎn)。

A:治療前；B:治療后。

圖3 肝癌病人TACE術(shù)后PFS曲線

表1 原發(fā)性肝癌病人TACE術(shù)后不良反應(yīng)(n=34，例)

3 討 論

TACE因其微創(chuàng)、近期療效顯著，已成為中晚期肝癌病人姑息治療的重要方法之一。得益于高效低毒的抗腫瘤藥物的不斷發(fā)展更新，TACE含鉑類灌注藥物方案也有著越來(lái)越多的選擇，療效也得以進(jìn)一步提升[7]。

洛鉑(1，2-二氨甲基-環(huán)丁烷-乳酸合鉑)為第三代鉑類抗腫瘤藥物，作用于細(xì)胞DNA，主要表現(xiàn)為Pt-GG和Pt-AG鏈內(nèi)交聯(lián)，阻礙DNA的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制，使腫瘤細(xì)胞停滯于G1和G2/M期,可能通過(guò)下調(diào)cyclin B、CDK1、CDC25C、磷酸CDK1(pCDK1)、pCDK4、Rb、E2F 和pRb 的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)P53、P21 和P27蛋白表達(dá)，對(duì)腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)行阻遏，以達(dá)到良好的抗腫瘤效果；并且具有穩(wěn)定性好，與順鉑無(wú)交叉耐藥、抗瘤譜更廣、溶解性好、毒性低等優(yōu)勢(shì)[8]。有研究表明，洛鉑在體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)于肝癌細(xì)胞株 HepG2、SMMC27721和 Bel27402有良好的抑制作用[9]。洛鉑可以完全溶解于4.5 mL碘海醇注射液+0.5 mL水中，與奧沙利鉑和卡鉑相比，洛鉑有更好的水溶性，其溶解度高達(dá)12 g/L，且易與碘油等藥物乳化形成油包水微粒，便于術(shù)中經(jīng)導(dǎo)管灌注使用并在病灶中有效沉積。以上研究結(jié)果為洛鉑應(yīng)用于肝癌介入治療提供了基礎(chǔ)的理論支持。石明等[10]比較洛鉑、表柔比星、絲裂霉素聯(lián)合方案與表柔比星單藥方案聯(lián)合TACE治療肝細(xì)胞癌的臨床效果，結(jié)果顯示，聯(lián)合方案及單藥方案的中位生存期分別為15.9、5.0個(gè)月，洛鉑、表柔比星、絲裂霉素聯(lián)合方案療效優(yōu)于鹽酸表柔比星單用方案。ZHOU等[11]研究顯示，洛鉑栓塞化療組擁有較高的有效率及較長(zhǎng)生存期。張鵬等[12]對(duì)20例不能手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌病人行洛鉑聯(lián)合鹽酸表柔比星、絲裂霉素肝動(dòng)脈熱灌注化療栓塞術(shù)，然后行常規(guī)TACE，術(shù)后獲得55.0%總有效率；AFP下降>50%者8例，其中2例恢復(fù)正常，認(rèn)為肝動(dòng)脈熱灌注洛鉑為主方案聯(lián)合TACE治療肝細(xì)胞癌安全有效。本文應(yīng)有洛鉑聯(lián)合吡柔比星、氟尿苷方案，結(jié)合TACE術(shù)治療原發(fā)性肝癌病人34例，結(jié)果CR者1例(2.9%)，PR者21例(61.7%)，SD者8例(23.5%)和PD者4例(14.2%)，RR為67.6%；AFP下降>50%者20例(58.8%)，隨訪中位PFS為118.5 d。提示含洛鉑方案聯(lián)合TACE治療不可切除原發(fā)性肝癌近期療效確切。

洛鉑多為全身靜脈用藥，其最常見(jiàn)不良反應(yīng)為劑量限制性毒性血小板減少，惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)較順鉑輕，無(wú)明顯腎毒性及神經(jīng)毒性反應(yīng)。姜文奇等[13]應(yīng)用洛鉑單藥治療42例復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳癌病人的Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，洛鉑單藥應(yīng)用的RR為45.2%，其Ⅱ～Ⅳ度血小板減少發(fā)生率為14.5%，而腎毒性及神經(jīng)毒性較低。本文雖為局部灌注用藥，不良反應(yīng)仍以胃腸道反應(yīng)及血小板減少為主，Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較低；但少數(shù)病人血小板減少較明顯，故血小板較低病人需謹(jǐn)慎應(yīng)用。對(duì)于血小板計(jì)數(shù)<20×109/L或<50×109/L伴自發(fā)出血征象病人應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，及時(shí)給予血小板輸注。

綜上所述，應(yīng)有含洛鉑方案聯(lián)合TACE治療不可切除原發(fā)性肝癌效果確定，不良反應(yīng)發(fā)生率低且耐受性良好，病人術(shù)后生活質(zhì)量改善明顯，值得臨床推廣應(yīng)用。但由于本文病人例數(shù)較少，隨訪觀察時(shí)間較短，結(jié)論存在一定的局限性，仍需進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

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(本文編輯 黃建鄉(xiāng))

THE EFFECT OF LOBAPLATIN COMBINED WITH FLOXURIDINE/PIRARUBICIN ON PRIMARY LIVER CANCER

WANGXujie,FENGWeihua,YUChunpeng,WANGSong

(Department of Interventional Radiography, The Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266100, China)

ObjectiveTo observe the effect and safety of lobaplatin combined with floxuridine/pirarubicin in transcatheter hepatic arterial chemoembolization (TACE) on unresectable primary liver cancer.MethodsTACE with lobaplatin /floxuridine/pirarubicin was used to treat 34 patients with unresectable primary liver cancer. Blood routine examination, liver function tests, AFP and iconography were carried out 4-6 weeks after therapy, the efficacy was evaluated, and the next cycle of therapy was made according to the results. A regular follow-up was conducted.ResultsOf the 34 patients, one (2.9%) with complete remission, 21 (61.7%) with partial remission, eight (23.5%) with stable condition, and four with progression. The content of AFP dropped by over 50% in 20 (58.8%) patients. The improvement of hepatalgia (88.2%), ascites (44.4%), appetite (55.9%), and physical strength (32.0%) was observed. The median follow-up time (MFT) was 281 days (63-558 days), the median progression-free survival was 118.5 days (95%CI:88.8-148.2days). Adverse reactions (Ⅲ-Ⅳ grade) were less commom, only four patients presented vomiting and two showed grade-Ⅲ thrombocytopenia.ConclusionTranscatheter hepatic arterial chemoembolization with Lobaplatin/floxuridine/pirarubicin is an effective and safe treatment for primary liver cancer with less adverse reactions.

carcinoma, hepatocellular; lobaplatin; embolization, therapeutic; chemotherapy, cancer, regional perfusion; radiology, interventional

2014-08-27;

2015-02-12

王旭杰(1987-)，男，碩士研究生。

王松(1969-)，男，博士，教授，碩士生導(dǎo)師。

R735.7

A

1008-0341(2015)03-0280-04