阮記明，隗黎麗，黃建珍，章海鑫，王自蕊

(1.江西農(nóng)業(yè)大學(xué) 動物科學(xué)技術(shù)學(xué)院，江西 南昌 330045;2.江西省水產(chǎn)科學(xué)研究所，江西 南昌 330039)

氟喹諾酮類(Fluorine quinolones，F(xiàn)QNS)是一類具有6-氟-7-哌嗪-4-諾酮環(huán)結(jié)構(gòu)(母核結(jié)構(gòu))的抗菌藥物，具有殺菌力強(qiáng)、抗菌譜廣、口服吸收快、生物利用率高、半衰期長等特點，可用于治療各個系統(tǒng)的感染性疾病［1］。近年來，隨著其廣泛被使用，其毒副作用也逐漸顯現(xiàn)。FQNS常見的毒副作用主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、肝臟毒性、腎臟毒性、軟骨毒性、及生殖毒性等［2-4］，經(jīng)統(tǒng)計分析臨床上出現(xiàn)最多的是神經(jīng)毒性［5］。FQNS引起的神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為驚厥、昏迷、癲癇等［6-8］。鄧艷萍［9］在小鼠腦內(nèi)注射環(huán)丙沙星、依諾沙星、司巴沙星與氧氟沙星等5種氟喹諾酮類抗菌藥物時發(fā)現(xiàn)，上述5種藥物能引起小鼠發(fā)生驚厥作用。肝腎毒性方面，長期高劑量使用FQs可產(chǎn)生明顯肝毒性，肝腫脹等，甚至肝細(xì)胞壞死;腎臟損害表現(xiàn)為尿素氮和血清肌酐值升高;大劑量可形成蛋白尿、結(jié)晶尿、血尿等，嚴(yán)重時可出現(xiàn)水腫、間質(zhì)性腎炎，甚至繼發(fā)腎功能衰竭。Burkhardt等［10］研究了二氟沙星大劑量(300 mg/kg)用藥后，透視觀察可見其關(guān)節(jié)腔內(nèi)積有泡狀囊形物，關(guān)節(jié)吻合處錯位，間距增大，且隨著用藥時間的增加，關(guān)節(jié)的損傷程度也在加劇，以肱骨和股骨頂端損傷最為明顯。生殖毒性方面，黃文頤等［11］研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸二氟沙星能顯著影響胚胎的生長發(fā)育，且其嚴(yán)重程度存在劑量效應(yīng)關(guān)系。

雙氟沙星(Difloxacin，DIF)，也稱二氟沙星，屬于第三代FQNS抗菌藥物之一。其化學(xué)名稱為6-氟-1-對氟苯基-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，是由美國Abbott公司于1984年首次合成的。DIF對大多數(shù)革蘭氏陰性菌和陽性菌、支原體等具有良好的抗菌活性［12］。因此，DIF成為我國水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)上最為常用的抗菌藥物之一。但是，DIF對水產(chǎn)動物的急性毒性、組織損傷等情況目前尚且不清楚。因此，本文擬通過研究DIF對異育銀鯽急性毒性、在肝臟、腎臟組織中的殘留以及所引起的損傷等情況，為其在水產(chǎn)養(yǎng)殖上的合理使用提供理論參考。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 試驗動物 健康的異育銀鯽購自于江蘇省南通市某農(nóng)場，體質(zhì)量為(60.04±5.02)g，運至實驗室經(jīng)2%NaCl浸泡消毒10 min后，暫養(yǎng)2周。試驗用水族箱規(guī)格為100 cm×80 cm×80 cm。試驗用水為充分曝氣的自來水;連續(xù)24 h充氣;每兩天換1次水，每次換水量1/4。暫養(yǎng)及毒性試驗期間控制水溫為(18±1)℃;自然光照。

1.1.2 主要儀器 超純水系統(tǒng)(Purelab Prima120)、精密電子天平(Mettler AB104-N)、切片機(jī)(Leica:RM2135)、展片機(jī)(Leica:HI1210)、顯微鏡(Olympus)、高速冷凍離心機(jī)(Allegrax-15R)、Agilent-1100型高效液相色譜儀(四元泵、自動進(jìn)樣器、柱溫箱、二極管陣列檢測器)、氮氣吹干儀、漩渦混合器等。

1.1.3 主要試劑和藥品 苦味酸、甲醛、氯仿、石蠟、冰醋酸、蘇木精、伊紅、鹽酸、無水乙醇、二甲苯、中性樹膠和水楊酸、氯化鈉、二氯甲烷、正己烷、檸檬酸、檸檬酸三鈉、磷酸、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉為國產(chǎn)分析純;乙腈、四丁基溴化銨為HPLC級(由國藥集團(tuán)化學(xué)有限公司購進(jìn));DIF標(biāo)準(zhǔn)品購自Sigma公司;DIF原料藥(純度為98%)由浙江國邦藥業(yè)有限公司提供。

1.2 方法

1.2.1 急性毒性試驗 預(yù)試驗根據(jù)《新獸藥特殊毒性試驗技術(shù)要求》設(shè)計，DIF采用單次前腸口灌給藥。根據(jù)在最低劑量組的試驗魚死亡率小于20%，最高劑量組的試驗魚全部死亡或者死亡率大于80%原則，通過預(yù)試驗得到正式試驗的藥物用量區(qū)間(最低與最高劑量)范圍;再根據(jù)確定的區(qū)間范圍利用等對數(shù)間距法［13］確定各正式急性毒性試驗組的用藥劑量。正式急性毒性試驗分5個劑量組，每個劑量組分3個平行，共30尾。試驗魚發(fā)生死亡判斷標(biāo)準(zhǔn):呼吸停止并對外界刺激無反應(yīng)，即中毒后鰓蓋完全停止活動且魚體對外界(如玻璃棒或鑷子)刺激在30 s內(nèi)沒有產(chǎn)生反應(yīng)確定為死亡［14］。

1.2.2 樣品采集 根據(jù)本文得到的96 h LD50單次前腸口灌用藥;試驗分為3個平行，每個平行30尾;并于用藥后第96 h采集肝臟和腎臟組織樣品用于藥物殘留和組織切片分析。

1.2.3 藥物殘留檢測 (1)色譜條件。色譜柱為:ZORBAX SB2C-18分析柱(150 mm×4.6 mm，5 μm);檢測波長278 nm;流速1.5 mL/min;柱溫 40 ℃;流動相:乙腈:四丁基溴化氨(0.030 mol/L、pH3.1)=5:95(V/V);進(jìn)樣量為 10 μL。

(2)HPLC樣品處理［15］。用10 mL離心管分別稱取肝臟、腎臟組織勻漿1.000 g，先加入0.2 mol/L PBS緩沖溶液(pH 7.4)和1 mol/L NaCl各1 mL，再加入5 mL二氯甲烷進(jìn)行藥物萃取，旋渦混合振蕩10 min后，4℃條件下8 000 r/min離心10 min，取有機(jī)相;剩余殘渣中再加入5 mL二氯甲烷，重復(fù)上述操作步驟進(jìn)行第二次萃取;合并上述兩次有機(jī)相，置于氮氣吹干儀中45℃恒溫吹干，然后加1 mL流動相溶解，再加5 mL正己烷脫脂;混勻、離心后將下層液體經(jīng)有機(jī)微孔濾膜(0.45 μm)過濾，4℃保存。

(3)DIF檢測方法確證。DIF檢測方法的正確性見“雙氟沙星對異育銀鯽血腦屏障滲透性及消除規(guī)律”一文［16］。

1.2.4 組織切片 取新鮮肝臟和腎臟組織，10%福爾馬林浸泡48 h以上;然后將固定好的肝臟和腎臟組織切成小塊，依次進(jìn)行組織脫水、透明、透蠟包埋、切片(厚度:6 μm)，再用蘇木精-伊紅染色［17］，中性樹膠封片后在顯微鏡下觀察、拍照。

1.3 數(shù)據(jù)處理

DIF半數(shù)致死量按照下列公式計算:

其中:Xk為最高對數(shù)劑量;i為相鄰兩對數(shù)劑量的差值;∑P為各劑量組的死亡率之和;Pm為最高劑量死亡率;Pn為最低劑量死亡率。

文中數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并運用SPSS17.0進(jìn)行一維方差分析，其中P＜0.05和P＜0.01表示差異顯著和差異極顯著。

2 結(jié)果與分析

2.1 96 h半數(shù)致死劑量

預(yù)試驗得到DIF急性毒性正式試驗時的藥物用量區(qū)間為2 000～4 000 mg/kg。因此，依據(jù)等對數(shù)間距法得到 5 組正式急性毒性試驗劑量分別為 2 000、2 378.209、2 828.134、3 363.179 和 4 000 mg/kg。然后在根據(jù)上述5個劑量進(jìn)行前腸單次口灌給藥后，各劑量組實驗魚死亡時間及死亡數(shù)量見表1。另根據(jù)1.3中DIF半數(shù)致死量公式計算得到DIF對異育銀鯽96 h半數(shù)致死劑量為2 840 mg/kg，DIF應(yīng)為安全劑量284 mg/kg。

表1 DIF對異育銀鯽急性毒性試驗結(jié)果Tab.1 Acute toxicity test results of DIF to C.auratus gibelio

2.2 DIF 臨床癥狀

DIF按照上述5個劑量進(jìn)行前腸單次口灌給藥后，各劑量組實驗魚均先后出現(xiàn)焦躁不安、快速游動、亂竄、呼吸頻率加快且不規(guī)則等異常現(xiàn)象;并且隨著試驗時間的增加，各組實驗魚表現(xiàn)側(cè)翻、甚至呈現(xiàn)“腹上背下”或者“頭上尾下”等異常體態(tài)，有的體形發(fā)生“彎月狀”變形;有的胸鰭、腹鰭還出現(xiàn)僵直、震顫等類似神經(jīng)異常癥狀。另外，實驗魚在96 h LD50劑量下(2 840 mg/kg)也出現(xiàn)上述癥狀。實驗魚在96 h LD50劑量下，異育銀鯽在用藥后16 h開始表現(xiàn)急躁不安、呼吸頻率加快、快速游動并上浮;49 h左右體態(tài)出現(xiàn)側(cè)翻，呈彎月形，出現(xiàn)“頭上尾下”等異常體態(tài)，隨著用藥時間的增加，有些異育銀鯽表現(xiàn)出上述相似的異常神經(jīng)癥狀。

2.3 DIF組織殘留情況

采用HPLC對肝臟、腎臟組織中DIF殘留檢測結(jié)果顯示，在DIF 96 h LD50劑量下，DIF在肝臟組織中的含量為(73.36±2.17)μg/g，極顯著高于腎臟組織中的殘留量(4.33±0.35)μg/g。

圖1 96 h肝臟病理組織切片(DIF 96 h LD50)Fig.1 Histopathological section of liver at 96h(DIF 96 h LD50)

圖2 正常肝臟組織切片F(xiàn)ig.2 Tissue section of normal liver

圖3 96 h腎臟組織病理切片(DIF 96 h LD50)Fig.3 Histopathological section of kidney at 96 h(DIF 96 h LD50)

圖4 正常腎臟組織切片F(xiàn)ig.4 Tissue section of normal kidney

2.4 DIF對肝臟、腎臟組織病理損傷情況

組織切片結(jié)果顯示，DIF根據(jù)其96 h LD50(2 840 mg/kg)用藥后，肝細(xì)胞之間的界線較為清晰;但細(xì)胞核變形嚴(yán)重呈星狀，核仁濃縮、破裂甚至溶解消失(圖1白箭頭所示);細(xì)胞質(zhì)染色較淺，有些發(fā)生崩解;部分肝細(xì)胞發(fā)生空泡變性(圖1黑箭頭所示);而正常肝細(xì)胞形態(tài)完整、界限清晰，細(xì)胞核染色均勻(圖2白箭頭所示);細(xì)胞質(zhì)清晰、嗜酸性強(qiáng);肝血竇典型(圖2黑箭頭所示)。腎臟在其96 h LD50用藥后呈現(xiàn)血管球輕微皺縮，出現(xiàn)囊腔，結(jié)締組織有出血(圖3白箭頭所示);腎小管結(jié)構(gòu)不完整，其上皮細(xì)胞界線模糊，細(xì)胞核溶解(圖3黑箭頭所示)等病理變化;而正常腎臟腎小球結(jié)構(gòu)完整(圖4白箭頭所示);腎小管形態(tài)清晰(圖4黑箭頭所示)。

3 討論與結(jié)論

3.1 DIF對異育銀鯽毒性

目前，關(guān)于DIF毒性也有很多研究。張艷等［18］研究表明，鹽酸二氟沙星混懸乳注射液對小鼠口服LD50為2 303.56 mg/kg，對小鼠腹腔注射LD50為723.89 mg/kg，按照外源化合物急性毒性分級標(biāo)準(zhǔn)判斷屬于低毒物質(zhì)。沈川等［19］研究認(rèn)為，雙氟沙星在劑量分別為500、50、5 mg/kg時對昆明系小鼠的生殖細(xì)胞染色體均未造成損傷，其顯性致死試驗為陰性。黃文頤等［11］按300、150、50 mg/kg的鹽酸二氟沙星給受孕大鼠灌胃，結(jié)果高劑量組胎鼠存活率明顯降低，顯著影響了胚胎的生長發(fā)育，且其嚴(yán)重程度存在劑量效應(yīng)關(guān)系。本文中所得到的DIF對異育銀鯽(平均體質(zhì)量為(60.04±5.02)g)96 h LD50為2 840 mg/kg。根據(jù)我國《生物技術(shù)檢測規(guī)范(水環(huán)境部分)》毒性分級標(biāo)準(zhǔn)判斷，DIF對異育銀鯽為低毒物質(zhì)。

另據(jù)報道，F(xiàn)QNS常見的毒副作用主要包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性、肝臟毒性、腎臟毒性、軟骨毒性、及生殖毒性等［2-4］，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性為喹諾酮類藥物常見的不良反應(yīng)。經(jīng)統(tǒng)計分析，臨床上最多見的是神經(jīng)毒性［5］。FQNS引起的神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為驚厥、昏迷、癲癇等［6-8］。動物表現(xiàn)為不安或神經(jīng)癥狀，雛雞急性中毒神經(jīng)癥狀表現(xiàn)為尖叫、旋轉(zhuǎn)、最后頭頸及兩肢強(qiáng)直、痙攣而死，貓、犬還能誘發(fā)癲癇［20］。鄧艷萍［9］研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠腦內(nèi)注射環(huán)丙沙星、依諾沙星、司巴沙星與氧氟沙星等5種氟喹諾酮類抗菌藥能引發(fā)驚厥作用。張艷等［18］對小鼠灌服鹽酸二氟沙星混懸乳注射液后，各組小鼠均出現(xiàn)扭體、豎尾、全身震顫、抽搐等癥狀。本文DIF急性毒性試驗中，異育銀鯽按照其96 h LD50單次前腸口灌給藥后，于第16 h開始表現(xiàn)急躁不安，呼吸頻率加快且不規(guī)則，快速游動并上浮等異?，F(xiàn)象;在第49 h左右出現(xiàn)體態(tài)側(cè)翻呈彎月形，在水中呈“頭上尾下”的異常體態(tài)，隨著用藥時間的增加，有些異育銀鯽表現(xiàn)“腹上背下”等異常體態(tài)，同時胸鰭和腹鰭呈僵直、震顫等類似神經(jīng)異常癥狀。上述臨床癥狀表明，DIF對異育銀鯽具有神經(jīng)毒性。

有研究表明，F(xiàn)QNS神經(jīng)毒性與其能競爭性抑制神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(Gama-Aminobutiric acid，GABA)與GABA受體結(jié)合有關(guān)。有研究認(rèn)為，F(xiàn)QNS致癲癇機(jī)制是通過阻止GABA與神經(jīng)細(xì)胞相應(yīng)的受體結(jié)合而致腦神經(jīng)細(xì)胞的興奮抑制調(diào)節(jié)失調(diào)［21-22］，使CNS興奮性增高［23］。FQNS在腦脊液中的濃度增高，使得GABA從自主神經(jīng)末梢釋放減少的同時，還可以競爭性抑制GABA與突觸后受體結(jié)合，使CNS興奮性增加，導(dǎo)致驚厥和癲癇等不良反應(yīng)的發(fā)生［24］。FQNS神經(jīng)毒性可能是由于FQNS藥物含有氟原子(使其親脂性增加，組織滲透力增強(qiáng))，容易通過血－腦屏障進(jìn)入腦組織及神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，使GABA釋放減少，進(jìn)而使CNS興奮性增高所致。另外有研究認(rèn)為，F(xiàn)QNS引起輕度的神經(jīng)毒性反應(yīng)具有可逆性［25］，停藥后一般可恢復(fù)。

3.2 DIF對異育銀鯽組織損傷

FQNS除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性之外、肝臟毒性、腎臟毒性、軟骨毒性及生殖毒性也是其常見的毒副作用。有研究發(fā)現(xiàn)，左氧氟沙星能引起肝臟損害［26］，曲伐沙星可導(dǎo)致急性肝炎［27］。榮祖元等［28］在研究環(huán)丙沙星、依諾沙星、氧氟沙星等氟唆諾酮類藥物對小鼠腹腔注射急性毒性試驗中發(fā)現(xiàn)，上述藥物在低于1/2～1/4LD50劑量作用下能引起小鼠肝臟重度畸型，出現(xiàn)空泡樣變，并有散在灶性壞死。FQNS通常濃集于腎臟，可通過各種機(jī)制引起腎臟損害如直接損害腎小管、間質(zhì)性炎癥(過敏性間質(zhì)性腎炎)、腎電解質(zhì)水平改變或腎小球損害［29］。另外有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)QNS常引起過敏性間質(zhì)性腎炎［30］。鄧宇等［31］研究發(fā)現(xiàn)，左氧氟沙星對家兔的前交叉韌帶細(xì)胞具有明確的毒性作用，同時認(rèn)為該作用與氟喹諾酮類藥物對肌腱的細(xì)胞毒性作用相類似。因此，本文研究了96 h LD50劑量下DIF在肝臟、腎臟組織中的殘留及組織損傷情況。結(jié)果顯示，在96 h LD50(2 840 mg/kg)劑量下，DIF在肝臟和腎臟組織中的殘留量分別為(73.36±2.17)μg/g 和(4.33±0.35)μg/g(表 2)。同時，病理組織切片觀察發(fā)現(xiàn)，DIF 根據(jù)其 96 h LD50用藥后，肝臟細(xì)胞核變形嚴(yán)重呈星狀，核仁濃縮、破裂甚至溶解消失，細(xì)胞質(zhì)染色較淺，有些發(fā)生崩解;部分肝細(xì)胞發(fā)生空泡變性(圖1);腎臟出現(xiàn)血管球輕微皺縮出現(xiàn)囊腔，結(jié)締組織出血，腎小管結(jié)構(gòu)不完整，其上皮細(xì)胞界線模糊，細(xì)胞核溶解等病理變化(圖3)。上述組織病理觀察結(jié)果表明，在96 h LD50劑量下，DIF對異育銀鯽的肝臟、腎臟產(chǎn)生了嚴(yán)重毒性。

本文研究了DIF對異育銀鯽的急性毒性和對在肝臟、腎臟組織中的殘留以及所引起的組織損傷等情況。雖然急性毒性試驗結(jié)果認(rèn)為DIF對異育銀鯽為低毒物質(zhì)，但從其所致臨床癥狀來看，DIF對異育銀鯽具有神經(jīng)毒性，同時對異育銀鯽的肝臟、腎臟產(chǎn)生了嚴(yán)重毒性。本文的研究結(jié)果為DIF在水產(chǎn)養(yǎng)殖上的合理使用提供了理論參考。

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