董盈盈，陳 嵐，段 銥，胡 偉，張艷紅，鄧云華，陳興平

依托考昔致固定性藥疹國內首報及文獻復習

董盈盈，陳 嵐，段 銥，胡 偉，張艷紅，鄧云華，陳興平

董盈盈

報道1例依托考昔致固定型藥疹患者，男，43歲。因眼內眥、唇部、頰黏膜及龜頭紅斑、水皰、糜爛，伴痛癢12 h就診。查體見雙眼內眥皮膚小片淡紅斑；雙唇見大片水腫性紅斑或紫紅斑，少許水皰，口腔頰黏膜見小片狀水腫性紅斑；龜頭部見大片紅斑、糜爛和滲液。既往有3次口服依托考昔后均出現(xiàn)過類似皮損病史。據(jù)此診斷為固定型藥疹（依托考昔所致）?；颊咄Ｓ靡劳锌嘉?，經抗過敏與對癥治療后皮損逐漸消退，局部遺留持久性色素沉著斑。警示臨床醫(yī)師應注意依托考昔所致固定型藥疹的皮膚不良反應。

藥疹，固定性；依托考昔

[J Pract Dermatol, 2015, 8(6):419-421]

隨著科學技術的不斷進步，各類新藥不斷面世，在帶給臨床醫(yī)生戰(zhàn)勝疾病新選擇的同時也帶來了新的挑戰(zhàn)——藥物不良反應。因個體差異，藥物不良反應的分類紛繁復雜、多種多樣，其中藥疹是一類最常見型別。依據(jù)藥疹臨床表現(xiàn)的不同，藥疹分為蕁麻疹型、麻疹樣型、多形紅斑型、中毒性表皮壞死松解癥型以及固定性等。固定性藥疹是一種特殊類型的藥物不良反應，臨床流行病學資料顯示其常由非甾體類抗炎藥、磺胺類抗生素以及對乙酰氨基酚等藥物引起[1-3]。依托考昔是一種新型非甾體類抗炎藥，國外學者已發(fā)現(xiàn)其可導致多種類型藥疹，如蕁麻疹型、泛發(fā)性發(fā)疹樣膿皰病型、中毒性表皮壞死松解癥型以及固定性等[2-13]。近日，我科確診了1例由依托考昔所致固定性藥疹患者，經文獻檢索顯示國內尚未見類似報道，現(xiàn)報告如下。

臨床資料

患者，男，43歲。因眼內眥、唇部、頰黏膜及龜頭紅斑、水皰、糜爛，痛癢12 h，于2015年6月4日入院?；颊?4 h前因左膝關節(jié)疼痛不適，自疑痛風急性發(fā)作，口服依托考昔30 mg，12 h后于雙唇和龜頭發(fā)生水腫性紅斑，隨即部分紅斑上出現(xiàn)大小不一的水皰，部分破潰呈現(xiàn)點片狀糜爛面，滲液明顯，伴有癢痛不適。隨后，頰黏膜和雙眼內眥皮膚出現(xiàn)紅斑，伴癢感。自發(fā)病以來，患者精神、食欲、睡眠欠佳，二便正常，無發(fā)熱、頭疼、頭昏、咳嗽咳痰、胸悶心

圖1 固定型藥疹患者臨床表現(xiàn)

慌、腹痛腹瀉等癥狀?；颊呒韧型达L病史3年余，一直口服別嘌呤醇100 mg 每日2次進行維持治療，偶于疼痛加劇時加用依托考昔（每次60 mg）緩解癥狀。追溯病史發(fā)現(xiàn)：患者最近3次口服依托考昔片后均出現(xiàn)過類似病癥：第一次發(fā)生于17個月前?；颊叻靡劳锌嘉羝?0 mg一次，3 d后于龜頭和雙唇部發(fā)生紅斑，伴瘙癢，未予特殊處理，停藥5 d后皮損自行消退。第二次發(fā)生于6個月前，患者服用依托考昔60 mg一次，1 d后在龜頭、雙唇部出現(xiàn)境界清楚的圓形紅斑，伴癢痛感，龜頭部紅斑發(fā)生糜爛，停藥并局部予0.02%高錳酸鉀溶液清洗，生理鹽水、優(yōu)可適溶液濕敷后糜爛面逐漸愈合、紅斑消退。第三次發(fā)生于半月前，患者口服依托考昔60 mg一次，20 h后即于龜頭和唇部發(fā)生水腫性紅斑伴瘙癢，隨后紅斑上出現(xiàn)小水皰，部分糜爛、滲液伴疼痛，雙眼內眥部皮膚出現(xiàn)淡紅斑，停藥后口服西替利嗪10 mg/d抗過敏治療與對癥處理，10 d后皮損消退，局部遺留色素沉著斑。否認發(fā)疹前有其他藥物使用史。體格檢查：患者神志清晰，精神狀態(tài)一般。心、肺、肝、脾、腎檢查無異常。左膝關節(jié)處輕度腫脹，壓痛（+）。皮膚科情況：雙眼內眥皮膚可見小片淡紅斑（圖1a）；雙唇部可見大片水腫性紅斑或紫紅斑，少許水皰（圖1b），口腔頰黏膜可見小片狀水腫性紅斑；龜頭部見大片紅斑、糜爛和滲液（圖1c）。實驗室檢查：血常規(guī)中WBC 11.8×109/ L [正常值（3.50～9.50）×109/L]，N 71.7% （40.0%～75.0%），L 19.0%（20.0%～50.0%）；超敏C反應蛋白（hs-CRP）46.1 mg/L（0.1～3.0 mg/L）；腎功能：尿酸591.4 μmol/L（202.3～416.5 μmol/L）；尿常規(guī)、肝功能、血糖、電解質全套及血脂全套無異常。腹部臟器彩色多譜勒超聲檢查結果提左腎結石（0.3 cm×0.3 cm）。與別嘌醇藥物不良反應相關的HLA-B*5801基因型檢測結果呈陰性。臨床診斷：①固定性藥疹（依托考昔所致）；②痛風。治療：立即停用依托考昔，予抗過敏治療（咪唑斯汀膠囊 10 mg 每日1次和賽庚啶2 mg 每日3次口服），抗感染治療（頭孢西丁針劑 3 g每日1次靜脈滴注）、對癥處理（復方甘草酸單銨針劑160 mg、維生素C針劑 3.0 g、止血芳酸針劑0.3 g、10%葡萄糖酸鈣針劑 10 ml每日1次靜脈滴注；復方硼砂含漱液漱口；生理鹽水濕敷唇部皮損；0.05%苯扎氯銨溶液濕敷龜頭部皮損），并在內分泌?？漆t(yī)生指導下使用非布司他片40 mg每日1次控制痛風癥狀。皮損逐漸縮小、消退，左膝關節(jié)疼痛癥狀逐漸減輕，10 d后痊愈出院。出院3個月后電話隨訪，患者自述繼續(xù)口服別嘌醇100 mg 每日2次和非布司他40 mg每日1次治療痛風，關節(jié)疼痛癥狀控制尚可；皮損未再次發(fā)生，僅原皮損部位遺留褐黑色色素沉著斑。

討論

固定性藥疹（fixed drug eruption，F(xiàn)DE）是皮膚藥物不良反應中的一種特殊類型，以每次發(fā)病常于相同部位出現(xiàn)皮損為特征。FDE診斷主要基于病史、用藥史及皮損特點：單發(fā)或多發(fā)的邊界清楚的圓形、瘙癢性紅斑，在再次服用同類藥物后于相同部位再發(fā)皮損，皮損逐漸增多，癥狀逐漸加重，皮損愈后遺留色素沉著斑。迄今為止，已發(fā)現(xiàn)有100余種藥物可導致FDE。近年來國外大量研究顯示，非甾體類抗炎藥如吡羅昔康、尼美舒利等已成為FDE最常見的致敏藥物[2,3]。

依托考昔是一種新型高選擇性環(huán)氧化酶- 2抑制劑，具有強大的抗炎活性，已被大量應用于治療骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎以及急性痛風性關節(jié)炎。國外學者觀察證實其可引起多種藥疹，國內學者也發(fā)現(xiàn)了一些類似皮膚不良反應[14,15]，但尚無其引起固定性藥疹的報道。

依托考昔致FDE由Augustine等[8]于2006年首次報道，迄今國外學者已發(fā)現(xiàn)30多例[2,3,8-13]。近期一項回顧性研究結果顯示，在新加坡確診的FDE患者中，依托考昔為最常見誘因[3]。本例患者發(fā)疹前有明確的依托考昔片服用史；最近3次口服依托考昔片后均出現(xiàn)過類似病癥；患者具有典型的臨床特征，多發(fā)性邊界清楚的圓形水腫性紅斑，伴瘙癢感，再次服用依托考昔后皮損迅速于原位再次發(fā)作，癥狀逐漸加重，停藥后癥狀可消退，愈后遺留色素沉著斑；患者既往長期規(guī)律口服別嘌醇治療痛風，本次治愈出院后隨訪發(fā)現(xiàn)其仍繼續(xù)服用別嘌醇，均未發(fā)生皮膚過敏反應癥狀，因此排除別嘌醇導致FDE藥疹的可能。檢測患者HLA-B*5801基因型呈陰性，亦佐證該推論。故認為本例依托考昔致固定性藥疹診斷成立。因此，確診后筆者詳盡告知患者再次服用該藥可能引發(fā)的嚴重后果，囑其今后徹底停用依托考昔及其同結構藥物。同時，警示臨床醫(yī)師應注意依托考昔所致固定性藥疹。

[1] Brahimi N, Routier E, Raison-Peyron N, et al. A three-year-analysis of fixed drug eruptions in hospital settings in France [J]. Eur J Dermatol, 2010, 20(4):461-464.

[2] Andrade P, Brinca A, Gon?alo M. Patch testing in fixed drug eruptions-a 20-year review [J]. Contact Dermatitis, 2011, 65(4):195-201.

[3] Heng YK, Yew YW, Lim DS, et al. An update of fixed drug eruptions in Singapore [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2015, 29(8): 1539-1544.

[4] Venturini Díaz M, San Juan de la Parra S, Segura Arazuri N. Selective immediate hypersensitivity to etoricoxib [J]. J Investig Allergol Clin Immunol, 2008, 18(6):485-487.

[5] Makela L, Lammintausta K. Etoricoxib-induced acute generalized exanthematous pustulosis [J]. Acta Derm Venereol, 2008, 88(2):200-201.

[6] Thirion L, Nikkels AF, Piérard GE. Etoricoxib-induced erythemamultiforme-like eruption [J]. Dermatology, 2008, 216(3):227-228.

[7] Kreft B, Wohlrab J, Bramsiepe I, et al. Etoricoxib-induced toxic epidermal necrolysis: successful treatment with infliximab [J]. J Dermatol, 2010, 37(10):904-906.

[8] Augustine M, Sharma P, Stephen J, et al. Fixed drug eruption and generalised erythema following etoricoxib [J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol, 2006, 72(4):307-309.

[9] Duarte AF, Correia O, Azevedo R, et al. Bullous fixed drug eruption to etoricoxib–further evidence of intraepidermal CD8+T cell involvement [J]. Eur J Dermatol, 2010, 20(2):236-238.

[10] Calistru AM, Cunha AP, Nogueira A, et al. Etoricoxib-induced fixed drug eruption with positive lesional patch tests [J]. Cutan Ocul Toxicol, 2011, 30(2):154-156.

[11] Andrade P, Gon?alo M. Fixed drug eruption caused by etoricoxib-2 cases confirmed by patch testing [J]. Contact Dermatitis, 2011, 64(2):118-120.

[12] Ponce V, Munoz-Bellido F, Moreno E, et al. Fixed drug eruption caused by etoricoxib with tolerance to celecoxib and parecoxib [J]. Contact Dermatitis, 2012, 66(2):107-108.

[13] Gómez de la Fuente E, Pampín Franco A, Caro Gutiérrez D, et al. Fixed drug eruption due to etoricoxib in a patient with tolerance to Celecoxib: the value of patch testing [J]. Actas Dermosifiliogr, 2014, 105(3):314-315.

[14] 尚可. 艾拉莫德治療類風濕關節(jié)炎的療效及安全性分析 [J]. 臨床醫(yī)學工程, 2014, 21(12):1561-1562.

[15] 陳澤富, 褚衛(wèi)韜. 依托考昔治療老年膝骨關節(jié)炎的臨床效果觀察[J]. 健康研究, 2015, 35(1):60-61.

The first case of fixed drug eruption caused by etoricoxib in China and related references review

DONG Ying-ying，CHEN Lan，DUAN Yi，et al
Department of Dermatology, Tongji Hosptial, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China

A case of fixed drug eruption caused by etoricoxib was reported here. A 43-year-old male presented with erythema, blisters, erosions on the skin of his inner canthi, mucosal membranes of the lips, oral as well as the balanus, accompanied by pruritus and pain for 12 hours. Dermatologic examination showed small pale erythema on his inner canthi; large violaceous or edematous erythema with several blisters were seen on his lips; small edematous erythema on the buccal mucosa; large erythema, erosions and exudation on his balanus. The patient had had three episodes with similar skin lesions after taking etoricoxib this time before. Then he was diagnosed as fixed drug eruption caused by etoricoxib. After etoricoxib was withdrawn and antihistamines as well as symptomatic treatment were adopted, the skin lesions resolved gradually, as well as long-last residual hyperpigmentation leaved. This case alerts clinicians to pay attention to the adverse reaction of fixed drug eruption caused by etoricoxib.

Fixed drug eruption；Etoricoxib

R752.5

A

1674-1293(2015)05-0419-03

2015-10-25

2015-11-23）

（本文編輯 祝賀）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20150605

430030武漢，華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院皮膚科（董盈盈，陳嵐，段銥，胡偉，張艷紅，鄧云華，陳興平）

董盈盈，碩士研究生，研究方向：分子皮膚病學，E-mail: 839463210@qq.com

鄧云華，E-mail: yhdeng@tjh.tjmu.edu.cn