張瀚芬，胡正波，韓玉霞，朱龍社

質(zhì)子泵抑制劑 （proton pump inhibitors，PPI）是目前臨床上常用的抑酸劑，它可以通過抑制胃壁細(xì)胞H+-K+-ATP酶，阻斷胃酸分泌，從而產(chǎn)生強(qiáng)大而持久的抑酸作用。PPI的臨床應(yīng)用，大大提高了消化道潰瘍病的治愈率，降低了疾病的相關(guān)并發(fā)癥、死亡率和轉(zhuǎn)手術(shù)率，使得患者的生活質(zhì)量得到了很大程度的提高[1]。然而，隨著PPI的廣泛應(yīng)用，不合理使用越來越多，有甚者出現(xiàn)了濫用，尤其PPI注射劑型。為考察我院PPI注射劑型合理使用情況，筆者選擇了2015年4～6月的住院處方進(jìn)行調(diào)查分析，為臨床合理用藥及制訂監(jiān)管措施提供參考。

1 資料與方法

通過我院藥品使用強(qiáng)度統(tǒng)計系統(tǒng)，抽出2015年4～6月所有使用PPI注射劑型的電子處方，綜合使用例數(shù)及使用金額排序情況，抽取代表性藥品，利用Excel表格，對處方逐一調(diào)查分析并做好記錄。評價標(biāo)準(zhǔn)參照藥品說明書、《預(yù)防應(yīng)激性潰瘍治療指南（SUP）》[2]、《應(yīng)激性潰瘍防治建議》[3]及相關(guān)文獻(xiàn)等資料。

2 結(jié)果

2.1 PPI注射劑型使用情況 目前我院共有4種注射劑型的PPI，其使用量、金額排序見表1。其中主要使用科室分布于外科系統(tǒng)，普通外科（28.23%）和骨科（12.23%）排名前2位。

2.2 注射用蘭索拉唑科室分布情況 以使用例數(shù)及總金額最大的蘭索拉唑為例進(jìn)行合理用藥分析，各科室的不合理使用率均比較高，半數(shù)以上科室超過了50%，最高達(dá)到了75.44%。見表2。

表1 2015年4～6月我院PPI注射劑型使用情況

表2 2015年4～6月我院注射用蘭索拉唑使用科室分布

2.3 注射用蘭索拉唑不合理使用情況分析 歸納注射用蘭索拉唑不合理使用情況主要體現(xiàn)在以下幾方面：無適應(yīng)證用藥、用法用量不適宜和療程不適宜。見表3。

表3 注射用蘭索拉唑不合理使用情況

2.3.1 無適應(yīng)證用藥 354例無適應(yīng)證用藥全部分布于外科系統(tǒng)，其中255例分布于普通外科，90例分布于骨科，9例分布于神經(jīng)外科，主要涉及在手術(shù)前/后用于預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的發(fā)生，包括非高齡、無出血史的患者在進(jìn)行較小手術(shù)時的預(yù)防用藥，如經(jīng)腹腔鏡膽囊切除術(shù)、闌尾切除術(shù)、骨折內(nèi)固定物取出術(shù)等，354例病例均無明確預(yù)防應(yīng)用指征[4]。

2.3.2 用法用量不適宜 48例用量不適宜主要體現(xiàn)在每日超劑量給藥，最高達(dá)120 mg/d。由于蘭索拉唑輔料中使用亞硫酸氫鈉及依地酸調(diào)節(jié)pH，故應(yīng)該避免用0.9%生理鹽水以外的液體配制。共計90例用法不適宜，主要體現(xiàn)在給藥途徑不適宜及溶媒的選擇上，其中36例采用靜脈推注給藥（呼吸科24例、消化科6例、腎內(nèi)科6例），12例使用5%葡萄糖或葡萄糖氯化鈉注射液作溶媒，以上用法均不合理。

2.3.3 療程不適宜 共計336例連續(xù)使用療程超過7 d，最長達(dá)24 d。注射用蘭索拉唑說明書中指出，尚無超過7 d的用藥經(jīng)驗，并且推薦治療的前3 d達(dá)到治療或預(yù)防效果后，應(yīng)改用口服給藥，不推薦無限制靜脈給藥。

3 討論

3.1 關(guān)注PPI注射劑型在預(yù)防應(yīng)激性潰瘍中的應(yīng)用 我院PPI注射劑型使用主要分布于外科系統(tǒng)，僅普通外科和骨科就占40.46%。注射用蘭索拉唑同樣體現(xiàn)這種趨勢，所有1539例使用注射用蘭索拉唑的病例中，60.23%的病例分布在外科系統(tǒng)。

在《中國藥典》中，推薦PPI主要用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、胃泌素瘤。而此次合理性評價中，重點突出了PPI另外一大作用：預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。靜脈抑酸藥在預(yù)防性用藥領(lǐng)域里的廣泛使用，有文獻(xiàn)報道對美國420萬住院患者靜脈抑酸藥調(diào)查顯示，預(yù)防性應(yīng)激性潰瘍在所有病因中占44%[5]。與此同時，PPI作為預(yù)防用藥，也面臨了同“抗生素預(yù)防手術(shù)部位感染（surgical site infection，SSI）”同樣的問題，許多外科醫(yī)生在把握PPI預(yù)防用藥指征、時間及療程上均存在困惑，從而導(dǎo)致了無適應(yīng)證用藥的情況泛濫。在此次合理用藥評價中，主要依據(jù)國內(nèi)外目前擁有的證據(jù)進(jìn)行綜合性評價，將不符合預(yù)防用藥指征的病例歸為無適應(yīng)證用藥。

PPI用于預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，目前高級別證據(jù)相對較少。美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會（ASHP）在1999年發(fā)布了針對 患者的《 其中指出，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍主要適用對象是ICU患者，對于非ICU病區(qū)的患者不作推薦 （對于有＜2個危險因素的患者，證據(jù)級別為B級；對于≥2個危險因素的患者，證據(jù)級別為D）。2004年，ASHP對《SUP》進(jìn)行了更新，其中指出，圍手術(shù)后高?；颊甙l(fā)生應(yīng)激性潰瘍的幾率僅為0～2.8%，強(qiáng)調(diào)了抑酸藥預(yù)防出血的作用并不明顯[5]。隨著PPI的應(yīng)用逐漸廣泛，ASHP又針對非ICU患者更新了指南，指出抑酸藥在內(nèi)科預(yù)防應(yīng)激性潰瘍尚缺乏證據(jù)[6]。

中華醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會于2002年發(fā)布的《應(yīng)激性潰瘍防治建議》[3]，該建議在《SUP》基礎(chǔ)上，新增加了危險因素，將下列人群定義為應(yīng)激性潰瘍高危人群：（1）年齡≥65 歲的患者；（2）嚴(yán)重創(chuàng)傷，包括顱腦外傷，燒傷，進(jìn)行胸、腹部復(fù)雜困難大手術(shù)的患者；（3）合并休克或持續(xù)低血壓的患者；（4）嚴(yán)重全身感染的患者；（5）發(fā)生多器官功能障礙綜合征且機(jī)械通氣＞3 d的患者；（6）重度黃疸的患者；（7）合并凝血機(jī)制障礙的患者；（8）器官移植患者；（9）長期應(yīng)用免疫抑制劑以及胃腸道外營養(yǎng)的患者；（10）1年內(nèi)有潰瘍病史的患者。其推薦的預(yù)防方案有：（1）抑酸劑：對擬作重大手術(shù)及估計術(shù)后有并發(fā)應(yīng)激性潰瘍可能者，可在圍手術(shù)期前1 w內(nèi)應(yīng)用口服抑酸劑，以提高胃內(nèi)pH值。常用的藥物有：質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑。對嚴(yán)重創(chuàng)傷及高危人群應(yīng)在疾病發(fā)生后靜脈滴注質(zhì)子泵抑制劑，使胃內(nèi)pH迅速上升至4以上。（2）抗酸劑：氫氧化鋁、鋁碳酸鎂、5%碳酸氫鈉溶液等，可從胃管內(nèi)注入，使胃內(nèi)pH≥4。（3）黏膜保護(hù)劑：硫糖鋁、前列腺素E等，用藥時間≥2 w?；谝陨献C據(jù)，筆者對我院圍手術(shù)期預(yù)防使用PPI提出以下建議：（1）不推薦常規(guī)PPI（注射劑型）用于圍手術(shù)期預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。（2）如必須使用，需要掌握使用指征，主要參考以上證據(jù)。（3）應(yīng)在圍手術(shù)期前使用PPI，使胃內(nèi)pH迅速上升至4以上，以達(dá)到預(yù)防效果。（4）由于術(shù)后發(fā)生應(yīng)激性潰瘍幾率低，故術(shù)后一般不建議靜脈使用PPI。

3.2 關(guān)于PPI注射劑型合理用法及療程 不同PPI注射劑型對用法用量的要求不一致，根據(jù)說明書，要求注射用蘭索拉唑僅通過靜脈滴注方式給藥，并且由于其在輸液過程中可能產(chǎn)生引起小血管栓塞的沉淀物，故要求其在靜滴使用時應(yīng)配有孔徑為1.2 μm的過濾器。因此，蘭索拉唑通過注射器直接靜推的給藥方式風(fēng)險較大，應(yīng)盡量避免。另外，注射用蘭索拉唑應(yīng)避免與0.9%氯化鈉注射液以外的液體和其他藥物混合靜滴，主要原因是：注射用蘭索拉唑輔料中使用亞硫酸氫鈉及依地酸調(diào)節(jié)pH，而葡萄糖注射液在配制過程中會加入鹽酸來提高穩(wěn)定性，兩者在混合時會因為pH的變化而影響到藥物的穩(wěn)定性。在我院的PPI注射劑型中，除奧美拉唑（洛賽克）可使用5%葡萄糖注射液配制外，其余制劑均強(qiáng)調(diào)了指定的溶媒為0.9%氯化鈉注射液。另外，注射用蘭索拉唑目前尚無超過7 d的用藥經(jīng)驗經(jīng)，推薦在治療的前3 d內(nèi)達(dá)到止血效果的，應(yīng)改用口服用藥，不可無限制靜脈給藥。而在此次調(diào)查中，仍有23.39%的病例無明顯指征延長給藥療程，有甚者連續(xù)靜滴24 d。關(guān)于PPI的長期應(yīng)用安全問題，美國FDA通報中指出，PPI長期應(yīng)用，可能導(dǎo)致鉀、鎂離子的紊亂[8]，從而增加痙攣、心律不齊和肌痙攣的風(fēng)險。長期應(yīng)用PPI強(qiáng)效抑酸還可以引發(fā)腸道感染和細(xì)菌過度繁殖[9]，從而增加艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的發(fā)生。在我院PPI注射劑型中，一般PPI注射劑型推薦不超過10 d的使用時間，建議臨床在使用過程中應(yīng)加以把握。

3.3 關(guān)于PPI的相互作用 在臨床中，聯(lián)合用藥常常不可避免，蘭索拉唑通過肝臟細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，特別是CYP3A4和CYP2C19酶代謝，故與很多藥物聯(lián)合應(yīng)用時均存在相互作用。此次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，共21例聯(lián)用地西泮，3例聯(lián)用克拉霉素片，3例聯(lián)用西咪替丁。一般而言，推薦盡量避免與這些藥物聯(lián)用；如必須聯(lián)用時，應(yīng)仔細(xì)觀察臨床反應(yīng)，或調(diào)整給藥劑量。蘭索拉唑與地西泮合用時，因其可延遲地西泮的代謝與排泄，故應(yīng)該調(diào)整地西泮劑量；與克拉霉素合用時，有發(fā)生舌炎、口腔炎或舌頭變黑的報道，兩者合用時，應(yīng)監(jiān)測口腔黏膜的變化，必要時停用克拉霉素，同時需減少蘭索拉唑劑量；與抗酸藥合用時，胃內(nèi)pH的增加可能導(dǎo)致蘭索拉唑的生物利用度降低，故兩者在合用時，應(yīng)把握作用時間，推薦先后間隔服用。以上相互作用均未做不合理判斷，僅作提醒。由于PPI在藥動學(xué)和藥效學(xué)等方面高度依賴肝臟細(xì)胞色素P450（CYP450）同工酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝，因此相互作用較為復(fù)雜，建議本院臨床醫(yī)師在合用時，多加注意。

通過對我院住院患者PPI使用情況的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)了PPI在使用過程中存在的問題較多，建議臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格把握PPI注射劑在臨床的使用指征，在應(yīng)用過程中應(yīng)遵循藥品說明書中推薦的用法、用量，做到不濫用，不盲目使用。另外，藥師也應(yīng)對臨床用藥的合理性給予更多的關(guān)注，通過用藥干預(yù)，改變臨床醫(yī)師的用藥態(tài)度和處方行為，以改變PPI不合理使用的現(xiàn)象，做到合理用藥。

[1]楊雪松.質(zhì)子泵抑制劑研究進(jìn)展及臨床應(yīng)用評價[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析,2011,11（5）：396.

[2]ASHP.ASHP therapeutic guidelines on stress ulcer prophylaxis[J].Am J Health-Syst Pharm,1999,56:347-379

[3]中華醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會.應(yīng)激性潰瘍防治建議[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2002,82（14）:1000-1001.

[4]鄧楠.抑酸劑的安全性及合理應(yīng)用[M].長沙:湖南省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育培訓(xùn)教材——湖南省執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育培訓(xùn)中心論文集，2012:22-24.

[5]Abraham E.Acid suppression in a critical care environment:state of the art and beyond[J].Crit Care Med,2002,30（Suppl 6）:S349-S350..

[6]Allen ME,Kopp BJ,Erstad BL.Stress ulcer prophylaxis in the postoperative period[J].Am J Health Syst Pharm,2004,61（6）:588-596.

[7]Grube RR,May DB.Stress ulcer prophylaxis in hospitalized patients not in intensive care units[J].Am J Health Syst Pharm,2007,64（13）:1396-1400.

[8]FDA. Proton pump inhibitor drugs （PPIs）:drug safety communication-low magnesium levels can be associated with long-term use[EB/OL].2011-03-02.

[9]周勇,謝彥軍,田月潔,等.質(zhì)子泵抑制劑及其不良反應(yīng)[J].藥物警戒,2007,4（5）:303-306.