楊新婷 陳效友

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·WHO指南解讀·

WHO 2014年版《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》解讀之九(特殊人群耐藥結(jié)核病的治療)

楊新婷 陳效友

特殊人群是指特殊的生理狀態(tài)或合并其他疾病狀態(tài)的耐藥結(jié)核病患者，因其生理狀態(tài)、藥物不良反應(yīng)、基礎(chǔ)疾病等多種因素使得在藥物選擇、給藥劑量、給藥頻率和不良反應(yīng)監(jiān)測上有一定特殊性。中國防癆協(xié)會于2009年就耐藥結(jié)核病的化學(xué)治療也曾給出指導(dǎo)意見[1]。總的來說，特殊人群耐藥結(jié)核病的治療原則也應(yīng)遵循耐藥結(jié)核病治療的基本原則[詳見WHO《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》(簡稱“《手冊》”)第五章《MDR-TB和XDR-TB的治療策略》[2] 106-118]?！妒謨浴穼μ厥馊巳耗退幗Y(jié)核病的治療原則有以下建議。

妊娠合并耐藥結(jié)核病

所有育齡期女性患者在治療前需評估是否合并妊娠。妊娠不是活動性耐藥結(jié)核病治療的禁忌證，但治療可能對母親和胎兒的生命帶來很大的風(fēng)險[3]。該《手冊》指出，妊娠合并耐藥結(jié)核病患者需要認(rèn)真評估胎齡、疾病的嚴(yán)重程度，以及治療的益處和可能帶來的風(fēng)險。治療的主要目的是力求達到痰菌陰轉(zhuǎn)，以便在出生前后保護母子的健康。為此，在妊娠合并耐藥結(jié)核病患者的治療時需要注意以下幾點：

1.治療的時機：原則上，診斷一經(jīng)確立，應(yīng)立即開始抗結(jié)核藥物治療。對于妊娠早期3個月內(nèi)能否延遲治療目前有一定的爭議；手冊指出，只有當(dāng)患者病情穩(wěn)定、病變很輕的情況下，經(jīng)有經(jīng)驗的醫(yī)師充分評估推遲治療的風(fēng)險，并且與患者和家屬充分溝通的情況下可以推遲治療。

2.治療的方案：應(yīng)選擇3～4種二線口服抗結(jié)核藥物聯(lián)合吡嗪酰胺組成有效方案，治療的基本原則與本《手冊》推薦的MDR治療原則一致；本《手冊》指出，由于注射劑對胎兒聽力的影響，妊娠期應(yīng)盡量避免使用注射劑；在患者病情危重，必須使用注射劑時，可以選擇卷曲霉素每周3次使用，以最大程度降低其對胎兒的影響；如果病情需要，可以在胎兒娩出后加用注射劑以加強方案[4]；此外，盡量避免使用丙硫異煙胺，該藥可以導(dǎo)致惡心、嘔吐等消化道反應(yīng)而加重孕婦的早孕反應(yīng)，并且該藥在動物試驗中有致畸作用，同樣丙硫異煙胺也可以選擇在產(chǎn)后重新加入方案。如果患者8個月強化期治療后痰菌陰轉(zhuǎn)，也可以選擇不再加用注射劑和丙硫異煙胺。盡管缺乏孕期使用氟喹諾酮類、環(huán)絲氨酸、對氨基水楊酸、阿莫西林-克拉維酸這些二線藥物的安全性資料，但在MDR-TB時可以考慮使用。

3.終止妊娠：在孕婦病情危重、一般情況差，繼續(xù)妊娠可能加重疾病時需要立即終止妊娠。

4.治療周期：妊娠合并MDR-TB患者的治療周期與普通MDR治療周期一致，可參見《手冊》第五章《MDR-TB和XDR-TB的治療策略》[2] 106-118。

哺乳期合并耐藥結(jié)核病

絕大多數(shù)抗結(jié)核藥物都可以在乳汁中檢測到，盡管濃度很低，其對胎兒的影響尚無足夠資料證實。因此建議母親停止母乳喂養(yǎng)，改為嬰兒配方奶粉；為防止嬰兒感染結(jié)核分枝桿菌，痰菌陽性的母親最好能夠與嬰兒隔離至痰菌陰轉(zhuǎn)，必須哺乳時選擇通風(fēng)良好的環(huán)境，母親戴外科口罩。

所有哺乳期合并活動性耐藥結(jié)核病的患者需要立即開始抗結(jié)核藥物治療，治療的原則和方案的制定參見《手冊》第五章《MDR-TB和XDR-TB的治療策略》[2]中各型耐藥結(jié)核病的治療原則。

避 孕

所有育齡期活動性耐藥結(jié)核病的患者治療期間需要全程避孕，以防止妊娠對治療帶來的不良影響。避孕的方式可以選擇口服避孕藥物或避孕套，使用口服避孕藥物的患者要注意抗結(jié)核藥物和避孕藥之間的藥物相互作用而導(dǎo)致的避孕失敗。治療方案中不含有利福平，可以采用口服避孕藥的方式進行避孕。部分單耐藥或者不確定對利福平耐藥，治療方案中包含利福平，利福平會降低口服避孕藥的血藥濃度導(dǎo)致避孕失敗，此時需選擇含高劑量雌性激素(50 μg)的口服避孕藥或其他避孕方式。對于胃腸道反應(yīng)較重的患者，口服避孕藥可能導(dǎo)致避孕失敗，最好選擇其他避孕方式，比如避孕套或肌內(nèi)注射甲孕酮[5]。

糖尿病合并耐藥結(jié)核病

研究顯示，糖尿病合并耐藥結(jié)核病患者預(yù)后更差[6]，藥物不良反應(yīng)更多，尤其是腎功能損傷和外周神經(jīng)炎。在開始抗結(jié)核治療的同時，要進行降糖治療；由于丙硫異煙胺和乙硫異煙胺會導(dǎo)致血糖不易控制，需要加大口服降糖藥的劑量。糖尿病合并耐藥結(jié)核病治療原則和治療方案的選擇參見《手冊》第五章《MDR-TB和XDR-TB的治療策略》[2] 106-118中各型耐藥結(jié)核病的治療原則。治療藥物的選擇無明顯禁忌證。治療中需要密切監(jiān)測肌酐和血鉀水平。

腎功能不全合并耐藥結(jié)核病

腎功能不全合并耐藥結(jié)核病治療原則和治療方案的選擇參見第五章《MDR-TB和XDR-TB的治療策略》[2] 106-118中各型耐藥結(jié)核病的治療原則，值得注意的是藥物的劑量和給藥頻次應(yīng)根據(jù)表1中患者的肌酐清除率(creatinine clearance rate,CCR)給予，表1中詳細(xì)列舉了腎功能不全時抗結(jié)核藥物的給藥劑量如何調(diào)整[2] 124-125。

表1 腎功能不全時抗結(jié)核藥物給藥劑量的調(diào)整[2] 124-125

注 肌酐清除率計算公式：CCR=[體質(zhì)量(kg)×(140-年齡)×常數(shù)]/血清肌酐(μmol/L)；常數(shù)：男為1.23，女為1.04

肝功能不全合并耐藥結(jié)核病

總的來說，二線抗結(jié)核藥物的肝毒性低于一線抗結(jié)核藥物。在常用的二線抗結(jié)核藥物中，丙硫異煙胺、乙硫異煙胺和對氨基水楊酸是常見的肝毒性藥物，氟喹諾酮類藥物很少誘發(fā)藥物性肝炎。既往肝臟疾病的患者可以接受常規(guī)的抗結(jié)核藥物治療方案，但這類患者更容易出現(xiàn)肝損傷，值得注意。藥物選擇上，合并慢性肝病的患者不建議使用吡嗪酰胺，其他藥物可以應(yīng)用，但需要密切監(jiān)測患者轉(zhuǎn)氨酶(肝功能)。一旦肝炎加重，需停用相應(yīng)的藥物。

特殊情況下，耐藥結(jié)核患者同時合并活動性肝炎或者肝損傷的發(fā)生與抗結(jié)核藥物無關(guān)，如果患者肝損傷嚴(yán)重而結(jié)核病變相對較穩(wěn)定，可以先進行抗病毒治療至肝功能好轉(zhuǎn)后再開始抗結(jié)核藥物治療，如果結(jié)核病變危重，則需要同時開展抗病毒治療和抗結(jié)核藥物治療，應(yīng)當(dāng)選擇4種肝損傷較小的藥物組成方案進行治療。

癲癇合并耐藥結(jié)核病

首先應(yīng)當(dāng)評估患者的癲癇是否得到有效的藥物控制，如果癲癇尚未得到有效控制，需要調(diào)整抗癲癇藥物的種類和劑量并糾正誘發(fā)因素，以盡快控制癲癇發(fā)作。

在常用的二線抗結(jié)核藥物中，環(huán)絲氨酸和高劑量異煙肼因可以誘發(fā)癲癇發(fā)作應(yīng)盡量避免用于不穩(wěn)定的癲癇。如果病情需要使用環(huán)絲氨酸，應(yīng)同時加強抗癲癇藥物控制癲癇發(fā)作?？诜S生素B6可用于預(yù)防異煙肼和環(huán)絲氨酸引起的神經(jīng)性不良反應(yīng)，維生素B6在預(yù)防異煙肼不良反應(yīng)的劑量為10～25 mg/d，預(yù)防250 mg環(huán)絲氨酸不良反應(yīng)的劑量為25 mg/d。在兒童方面，資料尚不健全，但據(jù)報道推薦應(yīng)用的劑量為(1～2) mg·kg-1·d-1，每日的劑量范圍為10～50 mg[7]。

在部分單耐藥和多耐藥患者，方案中的異煙肼和利福平會與多種抗癲癇藥物相互作用，使用時需要充分考慮。

如果癲癇發(fā)生在抗結(jié)核藥物治療開始后，要注意可能為藥物引起的不良反應(yīng)。

精神異常合并耐藥結(jié)核病

耐藥結(jié)核病患者的抑郁狀態(tài)和焦慮狀態(tài)的發(fā)生率極高，可能來自與疾病相關(guān)的多種社會經(jīng)濟因素[8]，因此初始評估建立基線資料尤為重要。

合并精神異常的患者開始抗結(jié)核藥物治療前需要精神科醫(yī)生對其精神狀態(tài)進行基線評估并加以記錄，以便與治療開始后出現(xiàn)的各種精神異常狀態(tài)進行比較。雖然環(huán)絲氨酸容易引發(fā)有精神異常基礎(chǔ)的患者出現(xiàn)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)，但其治療的受益要比其引起的精神方面的不良反應(yīng)更大，因此，環(huán)絲氨酸不是合并精神疾病患者使用的絕對禁忌證，但在應(yīng)用過程中需要密切監(jiān)測。對存在精神異常的患者，治療中要警惕緊急事件(比如自殺、危險狀態(tài)等)的發(fā)生并做好應(yīng)急預(yù)案。

物質(zhì)依賴合并耐藥結(jié)核病

物質(zhì)依賴包括酒精依賴、藥物依賴等。物質(zhì)依賴患者合并耐藥結(jié)核病治療的困難之處在于此類患者多處于強制戒斷治療中，使得患者的依從性較差，容易導(dǎo)致抗結(jié)核藥物治療反復(fù)中斷而預(yù)后不佳。在藥物選擇上，環(huán)絲氨酸更容易誘發(fā)酒精依賴和其他物質(zhì)依賴患者的精神異常等不良反應(yīng)，應(yīng)盡量避免用于有嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者[6]，但如果中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病不嚴(yán)重，可在嚴(yán)密監(jiān)測下使用。

特殊人群耐藥結(jié)核病的治療還包括兒童耐藥結(jié)核病的治療和HIV陽性患者耐藥結(jié)核病的治療，此部分內(nèi)容將有單獨的章節(jié)進行討論。

[1] 中國防癆協(xié)會.耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2009).中國防癆雜志，2010，32(4)：181-198.

[2] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva：World Health Organization, 2014：106-118,124-125.

[3] Mathad JS, Gupta A. Tuberculosis in pregnant and postpartum women: epidemiology, management, and research gaps. Clin Infect Dis, 2012, 55(11): 1532-1549.

[4] Duff P. Antibiotic selection in obstetric patients (Review). Infect Dis Clin North Am,1997,11(1):1-12.

[5] World Health Organization.Medical eligibility criteria for contraceptive use. 4th ed. Geneva: World Health Organization, 2010:5-6.

[6] Kang YA, Kim SY, Jo KW, et al. Impact of diabetes on treatment outcomes and long-term survival in multidrug-resistant tuberculosis. Respiration, 2013,86(6):472-478.

[7] Bartlett JG, Auwaerter PG, Pham A. The Johns Hopkins POC-IT Center ABX guide. Baltimore: Johns Hopkins University, 2010.

[8] Francis J. Tuberculosis drug information guide. 2nd ed. Oakland: Curry International Tuberculosis Center and California, Department of Public Health, 2012.

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.08.019

北京市醫(yī)院管理局臨床重點醫(yī)學(xué)專業(yè)發(fā)展計劃(ZYLX201304)

101149 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院結(jié)核三科

陳效友，Email:chenxy1998@hotmail.com

2015-05-05)