戈啟萍 申阿東

?

WHO 2014年版《耐藥結核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》解讀之十(兒童耐藥結核病的治療)

戈啟萍 申阿東

2014年WHO全球結核病報告顯示，2013年全球耐多藥結核病患者近50萬例[1]，耐藥結核病形式依然嚴峻，為對耐藥結核病診治和管理進一步規(guī)范和更新，2014年WHO推出了《耐藥結核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》(簡稱“《手冊》”)[2]，該《手冊》對耐藥結核病的診治、管理等方面進行了詳細的闡述，并對一些特殊人群(例如肝腎功能不全者、兒童、妊娠者)耐藥結核病的治療給出了具體的建議。筆者將對該《手冊》中兒童耐藥結核病的治療部分進行解析，為我國兒童結核病防治工作者提供參考依據(jù)。

該《手冊》指出，由于兒童結核病痰涂片及培養(yǎng)陽性率低，使兒童結核病診斷較困難，導致兒童結核病相關的耐藥等研究非常有限。2012年及2013年中國防癆協(xié)會臨床專業(yè)委員會結核病臨床進展年度報告[3-4]中均指出，新的分子生物學診斷技術Xpert Mtb/RIF法可對兒童疑似結核病及可疑耐多藥結核病(multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)患者的診斷提供重要幫助。本《手冊》中指出，Xpert Mtb/RIF技術在兒童結核病診斷中的應用已得到WHO的認可和推薦，并將推動兒童耐藥結核病的研究進展。

兒童耐藥結核病大多為初始耐藥，多由耐藥結核病患者直接傳播而來，極少有反復治療不愈所致[5]。《耐藥結核病規(guī)劃管理指南(2008年緊急修訂版)》[6]即指出兒童耐藥結核病治療原則與成人相同。關于兒童耐藥結核病治療方案的制訂，該《手冊》指出，若患兒可得到藥物敏感性試驗(drug sensitivity test，DST)結果，則應根據(jù)DST結果制定治療方案；若患兒痰或其他標本結核分枝桿菌培養(yǎng)陰性或有活動性結核病臨床證據(jù)和耐藥結核病密切接觸史，則應根據(jù)接觸者的DST結果和抗結核治療史來制訂治療方案。

目前，兒童結核病長時間應用二線抗結核藥物治療的經驗有限[7]，該《手冊》指出：在制訂兒童耐藥結核病治療方案時，應充分評估每種抗結核藥物的風險及獲益，并在治療開始前與患兒家長進行充分溝通和告知。另外，近年出現(xiàn)的一些新型抗結核藥物尚缺乏在兒童中應用的安全性數(shù)據(jù)，但由于耐藥結核病是一種威脅生命的疾病，因此，文獻[6]及本《手冊》均認為，在兒童中使用抗結核藥物無絕對的禁忌，尤其是在患兒生命受到威脅的情況下，但應充分掌握每種抗結核藥物的風險與獲益，并在治療過程中進行密切的安全性監(jiān)測。據(jù)資料顯示，耐藥結核病患兒通常對二線抗結核藥物的耐受性較好[7-8]。

氟喹諾酮類藥物可引起犬類的軟骨發(fā)育異常[9]，但該現(xiàn)象并未在人體中得到證實[10-11]。對于氟喹諾酮類藥物在兒童耐藥結核病患兒中的應用，該《手冊》指出：氟喹諾酮類藥物治療兒童耐藥結核病的獲益大于風險，在兒童耐藥結核病的治療中可以考慮應用。此外，乙硫異煙胺、對氨基水楊酸、環(huán)絲氨酸等藥物在兒童耐藥結核病治療中也是有效的，且耐受性良好。文獻[4]指出，雖然既往兒童結核病患者使用注射劑及氟喹諾酮類藥物不良反應不明顯，但在兒童中使用經驗仍較少，建議選擇時仍需謹慎。

關于兒童結核病的用藥劑量，該《手冊》指出：兒童抗結核藥物的使用劑量通常是根據(jù)體質量進行計算的，兒童結核病患者治療過程中需每月進行體質量監(jiān)測，并應根據(jù)其變化調整藥物劑量。除乙胺丁醇(EMB)外，所有抗結核藥物(包括氟喹諾酮類)均建議使用推薦劑量范圍的高限。因為兒童視神經炎的監(jiān)測非常困難，為安全起見，EMB在兒童中的推薦劑量為15 mg/kg，而成人耐藥結核病治療中有時可用到25 mg/kg。表1列出了該《手冊》中WHO推薦的兒童抗結核藥物劑量，該《手冊》中推薦的藥物最大劑量在臨床實踐中需據(jù)我國藥品的實際應用情況及患兒的具體病情酌情考慮應用。

關于兒童結核病治療中的療效評估，《手冊》指出：因兒童結核病患者不易獲得病原學證據(jù)，因此給兒童結核病的療效監(jiān)測及治療失敗的判斷帶來了極大的困難。在評價治療療效方面，對兒童結核病患者，胸部影像學表現(xiàn)持續(xù)異常并不一定意味著沒有療效。該《手冊》指出，在合理的營養(yǎng)補充情況下，如患兒的體質量下降或增長緩慢提示可能治療失敗，這可以是惟一或首要的表現(xiàn)，也是在治療過程中需對患兒進行體質量監(jiān)測的重要原因。最后，該《手冊》提出：兒童耐藥結核病患者的早期診斷、充分的社會支持、與患兒父母的良好溝通，以及與治療機構的密切合作等都會顯著提高患兒的良好預后[13]。

該《手冊》對兒童耐藥結核病的診治只進行了簡要的概述，2014年新推出的WHO《兒童結核病管理指南》[12]中對兒童結核病的診治進行了更詳細的闡述。該《手冊》的推出及最新兒童結核病管理指南的出版將會對我國結核病防治人員、尤其是從事兒童結核病診治的醫(yī)務工作者開展臨床工作提供重要的參考和指導性意見，并可大力推進兒童結核病診治工作的開展。

表1 WHO 2014《手冊》中推薦的兒童抗結核藥物劑量(適用于體質量30 kg以下兒童)

注a：INH可能導致周圍神經病變，對營養(yǎng)不良或HIV感染者應給予維生素B6 5～10 mg/d；b：Lfx在2個年齡段的用量不同，主要是因為≤5歲兒童代謝較>5歲兒童快，因此應用劑量較大；c：PAS在溫度40 ℃、濕度75%條件下可保存8周，如需儲存8周以上，建議15 ℃以下保存；d：2014年WHO《兒童結核病管理指南》[12]推薦劑量為150 mg·kg-1·d-1；e：應用利奈唑胺治療時，建議同時服用維生素B6

[1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2014. WHO/HTM/TB/2014.08. Geneva: World Health Organization, 2014.

[2] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva: World Health Organization, 2014.

[3] 中國防癆協(xié)會臨床專業(yè)委員會.結核病臨床診治進展年度報告(2013) (第一部分 結核病臨床診斷).中國防癆雜志，2014，36(8)：714-740.

[4] 中國防癆協(xié)會臨床專業(yè)委員會.結核病臨床診治進展年度報告(2012) (第一部分 結核病臨床診斷).中國防癆雜志，2013，35(6)：405-426.

[5] 唐神結，許紹發(fā)，李亮.耐藥結核病學.北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：241-248.

[6] World Health Organization. Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis:emergency update 2008. WHO/HTM/TB/2008.402. Geneva: World Health Organization, 2008.

[7] Garcia-Prats AJ, Donald PR, Hesseling AC, et al. Second-line antituberculosis drugs in children: a commissioned review for the World Health Organization 19th Expert Committee on the selection and use of essential medicines[M/OL]. Geneva: World Health Organization, 2013 [2015-05-04]. http://www.who.int/entity/selection_medicines/committees/expert/19/applications/TB_624_C_R.pdf?ua=1.

[8] Mukherjee JS, Joseph JK, Rich ML, et al. Clinical and programmatic considerations in the treatment of MDR-TB in children: a series of 16 patients from Lima, Peru. Int J Tuberc Lung Dis， 2003, 7(7):637-644.

[9] Takizawa T, Hashimoto K, Minami T, et al. The comparative arthropathy of fluoroquinolones in dogs. Hum Exp Toxicol, 1999, 18(6):392-399.

[10] Warren RW. Rheumatologic aspects of pediatric cystic fibrosis patients treated with fluoroquinolones. Pediatr Infect Dis J, 1997, 16(1):118-122.

[11] Hampel B, Hullmann R, Schmidt H. Ciprofloxacin in pedia-trics: worldwide clinical experience based on compassionate use—safety report. Pediatr Infect Dis J, 1997,16(1):127-129.

[12] World Health Organization. Guidance for national tuberculosis programmes on the management of tuberculosis in children. 2nd ed. WHO/HTM/TB/2014.03. Geneva： World Health Organization, 2014.

[13] Loebstein R, Koren G. Clinical pharmacology and therapeutic drug monitoring in neonates and children. Pediatr Rev, 1998, 19(12):423-428.

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.08.020

101149 首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院結核一科(戈啟萍)；首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院結核病研究室(申阿東)

申阿東，Email:shenad16@hotmail.com

2015-05-05)