周行力 王文銳

依帕司他聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊對糖尿病CAN患者HRV的影響及安全性評價

周行力 王文銳

目的 觀察依帕司他聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊對糖尿病心臟自主神經(jīng)病變（CAN）患者心率變異性（HRV）的影響及用藥安全性。方法 將60例糖尿病CAN患者隨機分為對照組及治療組各30例，兩組間均維持或優(yōu)化血糖、血壓及血脂等多種危險因素控制方案并保持兩組間基礎用藥的平衡，治療組加服依帕司他和參松養(yǎng)心膠囊，治療8周后比較兩組治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、HbA1c、SBP、DBP、血清總膽固醇（T－CHOL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－c）及心率變異性指標：SDNN、SDANN、SDNNI、RMSSD、PNN50、LF、HF及Mean HR的變化情況，評價其臨床用藥安全性。結果 治療組、對照組治療前后FPG[（8.4±1.5）mmol/L比（6.7±1.2）mmol/L和（8.3±1.7）mmol/L比（6.6±1.3）mmol/L]、2hPG[（14.5±3.7）mmol/L比（8.2±0.8）mmol/L和（15.1±4.1）mmol/L比（8.3±0.7）mmol/L]、HbA1c[（8.2±1.0）%比（6.6± 0.4）%和（8.3±1.1）%比（6.4±0.5）%]、SBP[（154.7±18.4）mmHg比（136.8±16.2）mmHg和（156.5±19.2）mmHg比（135.5±17.4）mmHg]、DBP[（97.8±9.7）mmHg比（73.8±8.5）mmHg和（97.4±10.0）mmHg比（72.4±9.4）mmHg]、T－CHOL[（6.54±1.45）mmol/L比（4.42±1.21）mmol/L和（6.48±1.48）mmol/L比（4.51±1.14）mmol/L]、LDL－c[（3.47±0.26）mmol/L比（2.82±0.14）mmol/L和（3.44±0.19）mmol/L比（2.90±0.18）mmol/L]比較，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），兩組治療后上述指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療組與對照組治療后SDNN比較[（114.57±17.23）ms比（95.58±14.26）ms]、SDANN[（87.87±10.23）ms比（73.27±11.23）ms]、SDNNI[（71.54±8.35）ms比（46.7±7.58）ms]、RMSSD [（28.2±5.25）ms比（23.43±5.96）ms]、PNN50[（3.12±0.44）%比（1.30±0.34）%]、LF[（320.48±42.32）ms2比（280.52±40.18）ms2]、HF[（211.08±21.79）ms2比（161.56±23.65）ms2]及MeanHR[（72.23±7.74）bpm比（93.9±8.47）bpm]，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。兩組治療前后臨床用藥安全性指標監(jiān)測無明顯變化。結論 臨床有效控制血糖、血脂、血壓等危險因素的基礎上加用依帕司他聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊口服，可明顯提高糖尿病CAN患者HRV的時域及頻域指標，改善其預后。

糖尿??；心臟自主神經(jīng)病變；心率變異性；依帕司他；參松養(yǎng)心膠囊

糖尿病心臟自主神經(jīng)病變（cardiovascular autonomic neuropathy，CAN）是由于支配心臟和血管的自主神經(jīng)纖維受損導致的心率控制和血管動力學異常，是糖尿病重要并發(fā)癥之一。嚴重的CAN因無痛性心肌梗死、惡性心律失常及心臟猝死等發(fā)生而明顯增加糖尿病患者病死率[1]，據(jù)估計約有2.5%～50.0%糖尿病患者伴有CAN[2]。心率變異性（HRV）變化是心臟自主神經(jīng)受損的一個早期信號，也是最為常用的評估心臟自主神經(jīng)受損的方法[3]。依帕司他作為一種新型的醛糖還原酶抑制劑，能有效改善糖尿病多元醇代謝的紊亂，減少山梨醇和果糖的蓄積，對糖尿病CAN患者心率變異性有明顯改善[4]。參松養(yǎng)心膠囊是以中醫(yī)絡病理論指導研制的中藥抗心律失常新制劑[5]，文獻報道有改善糖尿病患者心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用[6]。筆者應用依帕司他聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療糖尿病CAN患者30例，臨床療效明顯，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選自2013年7月—2014年2月我院就診的糖尿病CAN患者60例，采用隨機數(shù)字表將符合入選標準患者隨機分為對照組及觀察組各30例，兩組性別構成、年齡、糖尿病病程、入組時收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1?；颊呔炗啞吨橥鈺贰?/p>

1.2 入選標準 ①入組患者符合糖尿病診斷標準[7]。②符合CAN診斷標準：采用BI9800TL MGY－H12型Holter分析系統(tǒng)對所有受試者行24h動態(tài)心電圖檢查，自動檢出全部竇性心搏并進行HRV時域和頻域分析，由心電圖室專人進行分析得出HRV分析結果。HRV指標包括[8]:24h平均心率（Mean HR）；時域分析指標：①總體標準差（SDNN，正常值＞100ms，異?！?0ms）；②均值標準差（SDANN，異常≤40ms）；③標準差均值［SDNNindex，正常值（81±24）ms，異?！?0ms］；④差值的均方根（RMSSD，異?！?5ms）；⑤差值＞5ms的百分比（PNN50，異常＜0.75%）。頻域分析指標：①低頻功率（LF）；②高頻功率（HF）。以HRV時域和頻域分析指標評價CAN標準[9]：達到SDNN＜50ms、SDANN＜40ms、RMSSD＜15ms、PNN50＜0.75%、LF＜300ms2、HF＜200ms2中的任意2項或2項以上標準定義為CAN陽性。

1.3 排除標準 ①排除既往有心肌梗死、心絞痛、冠脈搭橋、冠脈支架植入術后、心力衰竭、心肌病等病史患者；②排除甲狀腺功能亢進、心房撲動、心房顫動患者；③排除近1個月內服用β受體阻滯劑、普羅帕酮、乙胺碘呋酮、毛地黃類強心苷等藥物影響HRV檢測者；④糖尿病急性并發(fā)癥（如糖尿病酮癥酸中毒、高滲狀態(tài)）；⑤排除嚴重高血糖或血糖波動大以及血壓、血脂等心血管危險因素控制差需把強化血糖及血壓、血脂控制達標做為當前首要治療目的患者；⑥精神疾病或神經(jīng)官能癥，妊娠婦女。

表1 兩組治療前基線資料比較（±s）

表1 兩組治療前基線資料比較（±s）

組別對照組治療組例數(shù)30 30男/女14/16 15/15年齡（歲）56.3±8.5 57.1±8.6糖尿病病程（年）8.4±4.2 8.5±4.3 SBP（mmHg）156.5±19.2 154.7±18.4 DBP（mmHg）97.4±10.0 97.8±9.7 LDL－C（mmol/L）3.4±0.2 3.5±0.3 HbA1c（%）8.3±1.1 8.2±1.0

2 方法

2.1 治療方法 兩組患者均予以口服降糖藥和/或胰島素控制血糖（空腹血糖控制在5.0～7.0mmol/L，餐后2h血糖控制在8.0～10.0mmol/L），給予硝酸酯類、腸溶阿司匹林、他汀類調脂、維護血壓達標等基礎治療。各組間維持或優(yōu)化血糖、血壓及血脂等多種危險因素控制方案的用藥盡可能保持平衡，治療組在原治療方案基礎上加服依帕司他（規(guī)格：50mg/片）1次50mg，1天3次；參松養(yǎng)心膠囊，1次4粒，1天3次，口服，8周為1個觀察周期。

2.2 檢測指標 兩組治療前后均進行24h動態(tài)心電圖及血糖、血壓、血脂檢查，監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能、腎功能等臨床安全用藥指標。觀察兩組治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、HbA1c、SBP、DBP、血清總膽固醇（T－CHOL）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－c）及心率變異性指標：SDNN、SDANN、SDNNI、RMSSD、PNN50、LF、HF及Mean HR的變化情況并評價其臨床用藥安全性。

2.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以（±s）表示，符合正態(tài)分布采用t檢驗,計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 兩組治療前后血糖及血壓控制情況比較 兩組治療前FPG、2hPG、HbA1C、SBP及DBP比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療后FPG、2hPG、HbA1C、SBP及DBP與治療前比較明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05），兩組治療后FPG、2hPG、HbA1C、SBP及DBP組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血糖血壓控制情況比較（±s）

表2 兩組治療前后血糖血壓控制情況比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別治療組對照組治療前治療后治療前治療后例數(shù)30 30 30 30 FPG（mmol/L）8.4±1.5 6.7±1.2* 8.3±1.7 6.6±1.3* 2hPG（mmol/L）14.5±3.7 8.2±0.8* 15.1±4.1 8.3±0.7* HbA1C（%）8.2±1.0 6.6±0.4* 8.3±1.1 6.4±0.5* SBP（mmHg）154.7±18.4 136.8±16.2* 156.5±19.2 135.5±17.4* DBP（mmHg）97.8±9.7 73.8±8.5* 97.4±10.0 72.4±9.4*

3.2 兩組治療后血脂比較 兩組治療前T－CHOL、TG、HDL－c及LDL－c比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；兩組治療后T－CHOL、LDL－c分別較治療前明顯下降（P＜0.05），兩組治療后T－CHOL、TG、HDL－c、LDL－c比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后血脂比較（mmol/L，±s）

表3 兩組治療前后血脂比較（mmol/L，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別治療組對照組治療前治療后治療前治療后例數(shù)30 30 30 30 T－CHOL 6.54±1.45 4.42±1.21* 6.48±1.48 4.51±1.14* TG 2.22±1.34 2.11±0.56 2.19±1.19 2.15±0.79 HDL－c 1.18±0.48 1.21±0.62 1.20±0.43 1.25±0.50 LDL－c 3.47±0.26 2.82±0.14* 3.44±0.19 2.90±0.18*

3.3 兩組治療前后HRV時域和頻域指標比較 兩組治療前SDNN、SDANN、SDNNI、RMSSD、PNN50、LF、HF及MeanHR比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療組治療后上述各值與治療前比較有顯著改變（P均＜0.05）；對照組治療后SDNN、SDANN及LF值與治療前比較有明顯改變（P均＜0.05）；兩組治療后SDNN、SDANN、SDNNI、RMSSD、PNN50、LF、HF及MeanHR各值比較，治療組較對照組改善明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。見表4。

3.4 不良反應 治療組觀察期內發(fā)生惡心2例、嘔吐1例，腹脹3例，腹瀉2例，皮疹1例，皮膚瘙癢1例，輕度低血糖癥2例；對照組治出現(xiàn)惡心1例，嘔吐1例，腹脹及腹瀉各2例，皮疹1例，皮膚瘙癢1例，輕度低血糖癥2例。上述不適癥狀經(jīng)經(jīng)對癥處理后癥狀即消失，排除使用藥物因素。兩組治療前后查血、尿、大便常規(guī)及肝腎功能均無明顯異常變化。

表4 兩組治療前后HRV時域及頻域指標比較（±s）

表4 兩組治療前后HRV時域及頻域指標比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別治療組對照組治療前治療后治療前治療后例數(shù)30 30 30 30 SDNN（ms）81.14±14.85 114.57±17.23*△82.47±13.96 95.58±14.26* SDANN（ms）65.31±10.23 87.87±10.23*△64.48±10.31 73.27±11.23* SDNNI（ms）45.35±7.68 71.54±8.35*△43.29±6.98 46.7±7.58 RMSSD（ms）21.18±3.48 28.2±5.25*△22.14±3.82 23.43±5.96 PNN50（%）1.29±0.30 3.12±0.44*△1.32±0.28 1.30±0.34 LF（ms2）236.54±38.56 320.48±42.32*△240.36±37.28 280.52±40.18* HF＜200ms2152.67±22.45 211.08±21.79*△154.83±23.31 161.56±23.65 MeanHR（bpm）96.32±9.78 72.23±7.74*△95.45±8.97 93.90±8.47

4 討論

糖尿病CAN早期特征是廣泛交感及副交感神經(jīng)束小神經(jīng)纖維的退行性變[10]。以往認為，自主神經(jīng)病變是糖尿病晚期并發(fā)癥。隨著新技術發(fā)展和應用，現(xiàn)已證實在糖尿病早期甚至在糖尿病癥狀及體征出現(xiàn)之前患者可能已有心血管及其他系統(tǒng)的自主神經(jīng)功能異常[11]。Maser等[12]經(jīng)大樣本薈萃分析發(fā)現(xiàn)，CAN的存在使死亡率及猝死增加了三倍以上。美國糖尿病學會[13]較早提出在初診2型糖尿病患者中應常規(guī)進行CAN的診斷性篩查，并對CAN相關影響因素采取控制措施。

有關糖尿病性CAN的病理機制假說甚多，其中多元醇代謝紊亂是一重要因素。糖尿病患者長期處于糖代謝異常狀態(tài)，激活多元醇通路，使醛糖還原酶活性升高，導致山梨醇和果糖堆積，使神經(jīng)細胞受損。臨床治療也發(fā)現(xiàn)單純控制血糖并不能完全阻斷多元醇通路來減少山梨醇的合成。有關HRV的機制比較明確，系神經(jīng)體液因素對心血管系統(tǒng)精細調節(jié)的結果，體現(xiàn)了自主神經(jīng)對竇房結調節(jié)的變化程度。副交感神經(jīng)通過乙酰膽堿作用于毒堿受體偶聯(lián)的K+通道，對心率調節(jié)反應快，產(chǎn)生了HRV的高頻成分。交感神經(jīng)通過去甲腎上腺素作用于β腎上腺素能受體，對心率調節(jié)的反應快慢就產(chǎn)生了HRV的低頻成分。時域指標中SDNN、SDANN反映HRV總體變化水平。RMSSD、PNN50反映迷走神經(jīng)張力。頻域指標中，LF反映交感和迷走神經(jīng)共同對心率的調控作用；HF反映迷走神經(jīng)的活性；LF／HF反映交感/迷走神經(jīng)的平衡性。目前認為HRV是判斷糖尿病患者是否伴DAN最準確、最敏感的指標，也是當前國內外臨床用來定量分析心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)活性的無創(chuàng)性檢測方法，在眾多評價CAN方法中最為常用，并受美國糖尿病協(xié)會推薦用于CAN診斷[13]。近年研究表明，HRV與心律失常、急性心肌梗死、冠心病無癥狀心肌缺血（SMI）、慢性心力衰竭、慢性肺源性心臟病、高血壓、動脈硬化等多種疾病具有明顯的相關性[14]。

依帕司他是一種新型的醛糖還原酶抑制劑，能有效改善糖尿病多元醇代謝的紊亂，減少山梨醇和果糖在周圍組織的蓄積。Utsunom等[15]用123I－MIBG心肌閃爍掃描法作心臟交感神經(jīng)活性測定,發(fā)現(xiàn)依帕司他可有效地改善糖尿病患者的心臟自主神經(jīng)病變。參松養(yǎng)心膠囊主要成分為人參、麥冬、甘松等。藥理研究表明，參松養(yǎng)心膠囊具有多離子通道和非離子通道綜合作用，可降低心肌細胞的自律性，改善心肌細胞的代謝功能，改善供血，調節(jié)自主神經(jīng)和高級中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，調節(jié)心臟傳導系統(tǒng)，調整自主神經(jīng)的功能，改善心率變異性。

本觀察在排除前述與HRV高度相關性疾病，在較好控制血糖血壓及血脂等多種危險因素的基礎上，通過口服依帕司他聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療8周，結果發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后在控制血糖、血脂及血壓等指標達標方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），對照組治療后時域指標中SDNN、SDANN及頻域指標中LF值分別與同組治療前比較有明顯改變，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），顯示對照組通過控制多重危險因素可改善HRV總體變化水平。治療組改善SDNN、SDANN、SDNNI、RMSSD、PNN50、LF、HF及MeanHR各值明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。本研究結果表明，臨床在有效地控制血糖、血脂、血壓達標的基礎上加用依帕司他聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊可明顯提高糖尿病CAN患者HRV時域及頻域相關指標，明顯改善該類患者心率變異性，減少猝死風險，且與其他藥物配合治療無明顯不良反應，安全性好，值得臨床推廣應用。

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（收稿：2014－07－21 修回：2014－11－03）

Combined Therapy of Epalrestat and Shensong Yangxin Capsules on Heart Rate Variation of Patients with Cardiovascular Autonomic Neuropathy and Drug Safety Evaluation

ZHOU Xingli,WANG Wenrui.Departmentof Pharmacy,Zhejiang Pinghu Chinese Traditional Medical Hospital,Pinghu(314200),China

Objective To investigate the effect of combined therapy of epalrestat and Shensong Yangxin capsules on heart rate variation（HRV）of patients with cardiovascular autonomic neuropathy（CAN）and drug safety.Methods Sixty CAN patients were randomly divided into control group（n=30）and treatment group（n=30）.Both groups received hypoglycemic drug/insulin,nitrate esters,enteric coated aspirin,statins,blood pressure maintenance,etc to control risk factors.Treatment group received additional epalrestat and Shensong Yangxin capsules.The treatment course lasted for 8 weeks.Fasting plasma glucose,2h postprandial glucose,HbA1c,systolic blood pressure（SBP）, diastolic blood pressure（DBP）,total cholesterol（T－CHOL）,triglyceride（TG）,high－density lipoprotein cholesterol（HDL－C）,low－density lipoprotein cholesterol（LDL－C）,and HRV parameters（SDNN,SDANN,SDNNI,RMSSD,PNN50,LF,HF,and mean HR）were recorded and compared before and after treatment.Drug safety was also evaluated.Results Significant differences in baseline parameters were found between before and after treatment in both groups[Treatment group:FPG:8.4±1.5mmol/L vs 6.7±1.2mmol/L;2－h(huán)PG:14.5±3.7mmol/L vs 8.2±0.8mmol/L; HbA1c:8.2%±1.0%vs 6.6%±0.4%;SBP:154.7±18.4mmHg vs 136.8±16.2mmHg;DBP:97.8±9.7mmHg vs 73.8± 8.5mmHg;T－CHOL:6.54±1.45mmol/L vs 4.42±1.21mmol/L;LDL－C:3.47±0.26mmol/L vs 2.82±0.14mmol/L.Control group:FPG:8.3±1.7mmol/L vs 6.6±1.3mmol/L;2－h(huán)PG:15.1±4.1mmol/L vs 8.3±0.7mmol/L;HbA1c:8.3%±1.1%vs 6.4%±0.5%;SBP:136.8±16.2mmHg vs 156.5±19.2mmHg;DBP:97.4±10.0mmHg vs 72.4±9.4mmHg;T－CHOL:6.48± 1.48mmol/L vs 4.51±1.14mmol/L;LDL－C:3.44±0.19mmol/L vs 2.90±0.18mmol/L.all P＜0.05].No significant difference in the above index was found between two groups after treatment（all P＞0.05）.After treatment,compared with control group,treatment group had higher SDNN（114.57±17.23ms vs 95.58±14.26ms）,SDANN（87.87±10.23ms vs 73.27±11.23）,SDNNI（71.54±8.35ms vs 46.7±7.58ms）,RMSSD（28.2±5.25ms vs 23.43±5.96ms）,PNN50（3.12%± 0.44%vs 1.30%±0.34%）,LF（320.48±42.32ms2vs 280.52±40.18ms2）,HF（211.08±21.79ms2vs 161.56±23.65ms2）, and lower mean HR（72.23±7.74bpm vs 93.9±8.47bpm）,with all P＜0.05.Clinical drug safety surveillance results showed no change in safety evaluation parameters.Conclusion Additional use of epalrestat and Shensong Yangxin capsules based on effectively management of blood glucose,blood lipids,and blood pressure can obviously improve HRV of patients with CAN,thus improve their prognosis.

Diabetic mellitus;Cardiovascular autonomic neuropathy;Heart rate variation;Epalrestat; Shensong Yangxin capsules

浙江省平湖市中醫(yī)院藥劑科（平湖 314200）

周行力，Tel：13567313477；E－mail：phzyyzxl@163.com