王 玨 徐 凱 高聚偉 冉 冉 張衛(wèi)平

龜鹿二仙膠巴布劑對(duì)化療后患者白細(xì)胞減少的干預(yù)作用

王 玨 徐 凱 高聚偉 冉 冉 張衛(wèi)平

化療；白細(xì)胞減少；龜鹿二仙膠；巴布劑

惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率一直居高不下，并逐年上升。據(jù)美國(guó)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）于2012年公布的全球范圍內(nèi)癌癥死亡率和發(fā)病率的報(bào)告，新發(fā)病例數(shù)已增長(zhǎng)至1409萬(wàn)，新發(fā)病率為57%；死亡人數(shù)從760萬(wàn)增至820萬(wàn)，死亡率分別為65%?；熞殉蔀榘┌Y的重要治療手段之一[1]。但化療在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)機(jī)體的正常組織也造成損害，其常見的副作用為骨髓抑制，表現(xiàn)為血三系減少，尤以白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少最為常見，往往使化療難以達(dá)到所需的劑量強(qiáng)度和完成正常治療所需的療程，這成為癌癥難治及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的原因之一。筆者采用龜鹿二仙膠治療患者化療后白細(xì)胞減少，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2012年10月—2013年10月符合診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)的大腸癌住院患者90例，隨機(jī)分為治療組45例，男32例，女13例，平均年齡（58.7±13.5）歲；結(jié)腸癌28例（術(shù)后23例），直腸癌17例（術(shù)后16例）；一線化療方案12例，二線化療方案33例；TNMⅢ期5例，Ⅳ期40例；對(duì)照組45例，男35例，女10例；平均年齡（56.5±15.7）歲；結(jié)腸癌24例（術(shù)后18例），直腸癌21例（術(shù)后21例）；一線化療方案15例，二線化療方案30例；TNMⅢ期3例，Ⅳ期42例。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，兩組患者性別、年齡、病種分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)編著《中國(guó)常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[2]結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床分期標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)編著《AJCC癌癥分期手冊(cè)》[3]中的結(jié)直腸癌的分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床分期。中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參照《現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學(xué)》[4]大腸癌辨證分型中的脾腎虧虛證。

2 方法

2.1 治療方法 兩組均安排FOLFIRI方案化療。兩組均在化療第一天開始使用巴布劑外敷神闕穴（臍部）。治療組使用龜鹿二仙膠巴布劑（每帖含中藥生藥量為2g，藥物組成為鹿角片、龜板、生曬參、枸杞，劑量比例依次為2:3:3:5；骨架成分為聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、二氯乙烯等成分，透皮劑為冰片；由武漢孚萊醫(yī)藥科技有限公司統(tǒng)一制作。）每2天更換1次，連用14天。對(duì)照組使用安慰劑巴布劑（安慰劑除不含有效中藥成分外，其他骨架成分、透皮劑含量與龜鹿二仙巴布劑相同，在性狀、氣味、顏色等方面也完全一致），更換時(shí)間和方法同治療組。

表1 兩組中醫(yī)癥狀積分比較（分，±s）

表1 兩組中醫(yī)癥狀積分比較（分，±s）

注：與化療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

組別治療組對(duì)照組例數(shù)45 45 38 45 45 32治療前化療后第7天化療后第14天治療前化療后第7天化療后第14天總分15.1±6.4 19.9±6.1* 14.2±5.9△15.0±5.9 20.7±6.9* 15.8±6.2乏力5.2±2.3 5.5±1.4△3.8±1.5△△* 4.9±1.8 6.4±2.1* 5.3±1.8嘔吐0.2±0.5 2.7±1.5* 0.4±0.8 0.3±0.8 2.9±1.8* 0.3±0.5便溏0.2±0.5 2.1±1.4* 0.3±0.7 0.2±0.8 1.9±1.2* 0.4±0.9自汗盜汗1.2±0.4 1.4±0.5 0.5±0.6△* 1.0±1.2 1.3±0.9 1.3±0.9納差4.1±1.7 5.7±2.1* 2.5±1.4△* 3.9±1.9 5.9±2.8* 3.5±1.9

2.2 觀察指標(biāo)及方法 化療前、化療后第7、14天觀察患者血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞百分比（NE）、中醫(yī)癥狀和KPS評(píng)分[6]變化情況以及有無(wú)肝、腎功能損害及皮膚不良反應(yīng)。若化療后患者出現(xiàn)WBC＜2.0×109/L或NE＜1.0×109/L，停用巴布劑，予粒細(xì)胞集落刺激因子治療，其數(shù)據(jù)不再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。中醫(yī)癥狀積分根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]進(jìn)行評(píng)分。主要觀察乏力、納差、嘔吐、便溏、自汗盜汗。KPS評(píng)分穩(wěn)定率（%）=[（提高例數(shù)+穩(wěn)定例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。組內(nèi)比較采用Wilcoxon（W）檢驗(yàn)，組間比較采用Mann-witney檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組中醫(yī)癥狀積分比較 化療后第14天治療組總積分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中乏力、自汗盜汗、納差癥狀改善尤為明顯。見表1?；熀蟮?4天，治療組7例，對(duì)照組13例，因WBC＜2.0×109/L或NE＜1.0×109/L予剔除。

3.2 兩組化療前后WBC、NE檢測(cè)結(jié)果比較 治療組化療后第14天外周血WBC、NE均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組化療前后WBC、NE水平比較（×109/L，±s）

表2 兩組化療前后WBC、NE水平比較（×109/L，±s）

注：與化療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與對(duì)照組比較，△P＜0.05；WBC：血白細(xì)胞計(jì)數(shù)；NE：中性粒細(xì)胞

組別治療組對(duì)照組例數(shù)45 45 38 45 45 32化療前化療后第7天化療后第14天化療前化療后第7天化療后第14天WBC 5.67±2.68 3.18±1.53** 4.82±2.13△5.81±2.57 3.32±1.78** 3.83±1.12* NE 4.11±2.04 1.82±0.93** 3.08±1.23△4.23±2.16 1.93±1.05** 2.23±1.12*

3.3 兩組KPS評(píng)分及穩(wěn)定率比較 化療后第7天治療組KPS評(píng)分穩(wěn)定率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組KPS評(píng)分及穩(wěn)定率比較（例）

3.4 不良反應(yīng) 兩組均未出現(xiàn)明顯肝、腎功能損害，也未出現(xiàn)皮膚紅、腫、熱、痛、瘙癢、皮疹、皮膚破潰等不良反應(yīng)，生命體征平穩(wěn)。

4 討 論

在化療同時(shí)使用中醫(yī)藥，盡可能利用中醫(yī)藥增加化療藥物殺滅腫瘤細(xì)胞的療效，減輕化療毒副反應(yīng)以保證化療的正常進(jìn)行是研究熱點(diǎn)之一。李霞等[7]指出，大腸癌患者化療后殘余癌毒未清，加之化療藥毒多為熱性，耗損陰精之勢(shì)較為劇猛，極易形成氣陰兩傷、陰損及陽(yáng)、脾損及腎的情況。屠德敬等[8]臨床觀察發(fā)現(xiàn)大腸癌患者化療后多存在脾、腎等臟器功能受損、精氣血虧虛、陰陽(yáng)皆虛癥狀。

龜鹿二仙膠[9]為中醫(yī)傳統(tǒng)名方，明代（1569年）王三才所著的《醫(yī)便》就有詳細(xì)記載，該方由鹿角膠、龜板、人參、枸杞子組成。方中龜板、鹿角膠“二仙”為主藥，均歸腎經(jīng)?！豆沤衩t(yī)方論·龜鹿二仙膏》云“龜?shù)锰斓刂帤庾詈瘢仆ㄈ蚊}”，其腹甲為膠，能滋陰潛陽(yáng)、補(bǔ)血?！奥沟锰斓刂?yáng)氣最全，善通督脈”，其角為膠，能補(bǔ)腎陽(yáng)、生精血。人參大補(bǔ)元?dú)舛?。枸杞子益精生血?！夺t(yī)方考·虛損勞瘵門》云人參“善于固氣”而枸杞子“善于滋陰”。四藥合用，生精、益氣、養(yǎng)血，陰陽(yáng)并補(bǔ)，且補(bǔ)陰而無(wú)凝滯之弊，補(bǔ)陽(yáng)而無(wú)燥熱之害，屬陰陽(yáng)雙補(bǔ)之劑。

林勝友等[10]以昆明種小鼠為觀察對(duì)象，從凋亡及相關(guān)蛋白方面進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)龜鹿二仙膠對(duì)化療誘導(dǎo)骨髓CD34+細(xì)胞Cyt-CmRNA的表達(dá)有下調(diào)作用。認(rèn)為龜鹿二仙膠對(duì)受化療損傷的小鼠骨髓造血干細(xì)胞有明顯的保護(hù)作用。進(jìn)一步研究證實(shí)[11]，龜鹿二仙膠可以有效抑制化療小鼠脾臟T淋巴細(xì)胞凋亡,減輕化療后免疫功能受損，上調(diào)bc-12 mRNA表達(dá)、下調(diào)Caspase-3mRNA表達(dá)可能是其作用機(jī)理之一。

本研究發(fā)現(xiàn)，龜鹿二仙巴布劑能減輕癌癥患者化療后白細(xì)胞減少，改善中醫(yī)癥狀，延緩患者KPS評(píng)分下降的趨勢(shì)，同時(shí)在試驗(yàn)過程中未發(fā)現(xiàn)與龜鹿二仙巴布劑相關(guān)的不良反應(yīng)，且此結(jié)果與前期完成的60例結(jié)果[12]相一致。龜鹿二仙膠巴布劑相較于口服及注射劑型藥物，有使用方便、患者依從性較好、不良反應(yīng)較少等優(yōu)點(diǎn)，因而，龜鹿二仙巴布劑具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。

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（收稿：2015-01-25 修回：2015-02-25）

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