胡慶澧

雖然精準醫(yī)學由于美國奧巴馬總統(tǒng)在國情咨文中提出而引起國際醫(yī)學界關注，但在人類基因組測序技術革新、生物醫(yī)學進步和大數(shù)據(jù)工具出現(xiàn)的背景下，醫(yī)學早已在醞釀模式的轉換與創(chuàng)新。對于如何從生物醫(yī)學發(fā)展的總體背景出發(fā)來認識精準醫(yī)學的計劃、挑戰(zhàn)及前景，需要有戰(zhàn)略視野的見解。

“精準醫(yī)學”是一個熱門的話題，奧巴馬在2015年年初的時候，在他的國情咨文中提到這個問題，他把這個問題的分量提得比較高。他在國情咨文中說：“21世紀的經濟將有賴于美國科學技術的研發(fā)，我們曾消滅了小兒麻痹癥，并初步解讀了人類基因組……希望我們的國家能引領醫(yī)學的新時代——這一時代將在合適的時間給疾病以合適的治療……今晚，要啟動一個新的‘精準醫(yī)學計劃（Precision Medicine Initiative）……這一計劃將使我們向著治愈諸如癌癥和糖尿病這些頑癥的目標邁進一步，并使我們所有的人，都能獲得自己的個體化信息。我們需要這些信息，使我們自己和我們的家人更加健康?！?/p>

筆者在世界衛(wèi)生組織（WHO）工作了20年，在這段時間里經全球科學家的共同努力消滅了天花，并正在為全球消滅小兒麻痹癥做最后努力。消滅天花和小兒麻痹癥是全人類共同努力的結果，而不僅僅是美國人的功勞。WHO指出：“地球上只要還有一個小孩患小兒麻痹癥，別的小孩都將受到感染的威脅?！被蚪M學測序工作也是全人類共同的財富，中國在1998年就開始參加到基因組學測序工作中。

美國的精準醫(yī)學計劃

精準醫(yī)學就是針對特定的病人，在合適的時間給予合適的處理。這個合適的時間既體現(xiàn)在治療中，也體現(xiàn)在預防中，比如婚前檢查、孕前檢查、植入前做檢查、產前做檢查。也有人說，精準醫(yī)學是個性化的治療。同樣是肺癌病人，有人可以用某個藥，有效果；而另一位病人則不能用這個藥，有副作用，或者一點效果都沒有。

21世紀醫(yī)學有很多概念，為什么選擇精準醫(yī)學？為什么現(xiàn)在提出來？其背景是什么？具體做什么？

精準醫(yī)學提出的契機基于三個方面：一是人類基因組測序技術的革新；二是生物醫(yī)學分析技術的進步：三是大數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn)。人類基因組計劃始于1990年，2005年完成測序。一個人的全部基因組的測序時間現(xiàn)在已縮短到幾天或幾個星期，今后甚至可能是幾小時。測序價格從2001年的30億美元到2007年的100萬美元，2013年的2500美元，2014年的1000美元，2016年可能只要100美元，2020年推測可以降到10美元，人人都可以像做血常規(guī)一樣做基因組測序。這樣就有條件建立大數(shù)據(jù)系統(tǒng)，它有賴于基因組測序技術的飛速發(fā)展，目前已發(fā)展到第三代基因測序儀。

因此奧巴馬說：“啟動精準醫(yī)學的時機已經成熟，就像我們在25年前做出人類基因組計劃的決定一樣?！彼扔髡f，當初在進行人類基因組計劃的時候投了1美元，現(xiàn)在的回報是140美元；現(xiàn)在如果把錢投到這里。將來的回報會與此一樣多。

之前對于“21世紀醫(yī)學”的展望，有多種不同的提法，為人熟知的是4P+TIDEST。即預測（prediction），預防（prevention）、參與（participation）、個性化（personal-ization），以及靶向（targeted）、整合（integrated）、基于數(shù)據(jù)（data-based）、循證醫(yī)學（evidence-based）、系統(tǒng)醫(yī)學（systems medicine）

和轉化醫(yī)學（translationalmedicine）。這些提法力圖反映新特點，引領新方向，但都有不妥之處或誤導之嫌。

其實，前幾年熱門的轉化醫(yī)學也并非新概念，轉化醫(yī)學幾十年前就開始在做了，核心是從基礎研究到臨床研究，從小動物到大動物，從大動物到人，最后再到臨床應用。這個轉化過程一直在進行著。所謂轉化醫(yī)學，就是要創(chuàng)造一個環(huán)境，使得這樣一個流程能更好地促進成果轉化，減少阻力。奧巴馬現(xiàn)在提出的精準醫(yī)學，可以涵蓋前面所有的想法，也包括轉化醫(yī)學。

美國這次提出的精準醫(yī)學計劃，總預算是2.15億美元。其中，1.3億美元用于招募志愿者和進行基因組測序，設立“百萬人基因組計劃”的長期目標：7000萬美元用于通過對腫瘤的基因組學研究來開發(fā)精準藥物；1000萬美元用于引進相關的技術和專家；500萬美元用于處理保護個人隱私等問題，這牽涉?zhèn)惱矸矫娴难芯俊?/p>

作為長期目標的“百萬人基因組計劃”，會收集被招募者的各種信息，包括家庭信息、個人信息、疾病信息、住院及每次用藥的信息、相關社會環(huán)境信息。這些信息都會影響被研究者，并隨著時間推移而發(fā)生變化。采集的具體數(shù)據(jù)做成電子樣本數(shù)據(jù)庫，包括基因數(shù)據(jù)、生物樣本、電子健康記錄、飲食習慣、生活習慣等。用它們來研究，新的發(fā)病機制是什么，研究相關藥物的基因組學機制是什么，尋找這個藥物的靶點在哪里。有關被研究者的情況和行為數(shù)據(jù)，可能用可穿戴設備進行24小時的監(jiān)控和采集，比如血壓、步行時間和路程等，為以后的大數(shù)據(jù)分析奠定基礎。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）精準醫(yī)學的隊列研究是要弄清一個人如何對特定于他們的基因藥物作出反應，從分子水平上去研究每個人的基因與藥物關系，識別和預測疾病的發(fā)展情況，把個人信息與環(huán)境結合起來考慮，用互聯(lián)移動技術進行跟蹤，去發(fā)現(xiàn)各種罕見病的發(fā)展過程。

未來，研究者將基于這些數(shù)據(jù)做以下幾項工作：（1）新的疾病發(fā)病機制研究；（2）高級藥物基因組學研究——尋找靶向藥物；（3）建立新的疾病分類體系；（4）通過移動設備干預和指導健康行為。

最早提出精準醫(yī)學的概念也許是在2001年末，當時美國醫(yī)學院發(fā)表了一個《向著精準醫(yī)學邁進》的報告，首次提到精準醫(yī)學。其要點是基于對癥用藥，需要對疾病進行重新分類，建立新的分類方法，其中與精準醫(yī)學最相關的內容主要是人類基因組學研究。2012年，精準醫(yī)學又被認為是一種方法或者途徑，即通過臨床、分子生物學、環(huán)境行為學這些數(shù)據(jù)，重新認識疾病的生物醫(yī)學基礎，來發(fā)現(xiàn)和開發(fā)新的藥物和疫苗，并且通過各種手段，進行干預、預防和治療。

最近，NIH對精準醫(yī)學的遠景規(guī)劃是：為個人“量身定做”健康維護方法，包括疾病預防、風險評估、疾病診斷、治療以及隨訪，因為每個人的健康基礎不一樣，基因組不一樣。戴魁戎院士就比喻說：骨科醫(yī)生要給患者換一個關節(jié)，只要通過X射線測量好關節(jié)的尺寸，通過3D打印技術打印出一個新關節(jié)，這個關節(jié)就完全與患者個人的情況相匹配，今后也許可以打印一個心臟出來進行置換。這將是一種精準治療。

精準醫(yī)學面臨的挑戰(zhàn)

對測序結果分析能力的挑戰(zhàn)

雖然現(xiàn)在DNA測序比較快了，只要幾個小時就可以測出來，但要從測序當中分析出，是哪一個基因改變了，為什么會導致腫瘤發(fā)生，基因又怎樣與環(huán)境因素共同起作用而引起發(fā)病，就必須從大量數(shù)據(jù)里像大海撈針一樣梳理出原委來。因此，解讀測序結果是件很困難的事，費用更大。這是個挑戰(zhàn)。

精準醫(yī)學的平臺不但涉及基因組測序，還涉及蛋白質組學、代謝組學等各種組學，以及疾病人群、健康人群和環(huán)境因素等大數(shù)據(jù)，造成前期費用多、產品成本高，因而也擔心本來的常見病變成小眾化病，治療費用增高由誰來買單的問題。

生命倫理學問題的挑戰(zhàn)

隨著患者生物數(shù)據(jù)的不斷積累，個人隱私保護問題會越來越突出。國家相關部門也在討論，如何把這個問題列入“十三五”規(guī)劃中做進一步研究。

我們不能一窩蜂都搞精準醫(yī)學，要關注生命科學發(fā)展的長遠規(guī)劃。我們國家的生命科學研究這幾年來走得比較前沿，很多方面都在做，包括有爭議的問題。比如在基因修飾問題上，黃軍就用一個廢棄的胚胎進行了基因修飾新方法的探索，雖然這個方法好，很實用，但是他觸碰了一個非常敏感的倫理問題。文章一發(fā)表引起全球轟動，深受指責。

這個問題和以前的克隆人問題一樣，是非常敏感的?？寺∈呛芎玫募夹g，可以用來治病救人，但也帶來了一些倫理、法律與社會問題。在克隆羊出來以后，教皇和美國政府曾給WHO施加了很大壓力，希望WHO表態(tài)禁止這一技術的應用，筆者當時負責召集了全球專家討論這一問題。克隆技術其實早就在用了，很多疫苗或藥物都在用這一技術，沒有倫理問題。但在當時對如何將克隆技術用到人類生殖上就產生了很敏感的倫理問題。為此不得已把克隆分成了生殖性克隆和治療性克隆，沒有把克隆技術一棍子打死，繼續(xù)支持了以治療為目的進行克隆研究。

行政管理機制方面的挑戰(zhàn)

NIH在2011年介紹過轉化醫(yī)學，現(xiàn)在講精準醫(yī)學。其實精準醫(yī)學的實現(xiàn)也要靠轉化醫(yī)學支撐，因為醫(yī)學研究成果要轉入臨床應用，中間有一道鴻溝，其間的橋梁就是轉化醫(yī)學。美國有個很好的行政機制，國立衛(wèi)生研究院（NIH）和食品藥品管理局（FDA）攜手一起做事情。在我國如果把干細胞的研究與臨床應用作為轉化醫(yī)學的一個實例來看，就沒有那樣順暢，雖然衛(wèi)計委和國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）也成立了辦公室和專家委員會，四年過去了，進行了多次的研究與討論、多次的網上征集意見，但是至今還沒有正式公布。要把前景看好的干細胞從基礎研究做到臨床研究，再做到臨床應用，沒有部門之間的完美協(xié)作和共識是很難把轉化的橋梁架好的。干細胞臨床研究的倫理規(guī)范、細胞研究的質量規(guī)范以及研究基地申請細則也都有了，希望在相關部門的通力協(xié)作下，我國的干細胞研究規(guī)范能早日出臺，創(chuàng)下轉化醫(yī)學開通之先河。

精準醫(yī)學迎來了個性化治療的挑戰(zhàn)

基因組學的開展，以及其他各種組學的開展，匯集到生物醫(yī)學研究中就是通過大數(shù)據(jù)來整合信息，形成我們對健康與疾病的知識。人類基因組學為什么能夠用于靶向治療與個性化治療，是因為看到了藥物不良反應的問題，將其降到最低限度，使病人得到最大好處，并且正確指導用藥和劑量，因為每個人的藥物代謝過程是不一樣的。

生物醫(yī)學發(fā)展與精準醫(yī)學

將基因組學成果用于個性化治療，進行預防和診斷疾病，僅僅是21世紀醫(yī)學發(fā)展的一個方面。要做的事情還很多，現(xiàn)代醫(yī)療的發(fā)展涉及生物數(shù)據(jù)、動物實驗、臨床實踐等環(huán)節(jié)，這只是一個方面；可穿戴設備的產業(yè)化領域也應該關注，這是一個很大的市場，要考慮怎樣通過互聯(lián)網和生物技術的進一步融合來把它做大做強。

2014年召開的第九屆國際基因組學大會，主要議題是“IT+BT”，IT是信息技術，BT是生物技術。21世紀是信息技術和生物技術的融合，兩者融合可以產生很大的發(fā)展空間。

在21世紀的生物醫(yī)學發(fā)展中，先是生物芯片的發(fā)展，通過芯片可以做很多檢測；之后是3D打印，現(xiàn)在又有了利用“達·芬奇機器人”進行高難度的手術。雖然“機器人”還要由醫(yī)生操作，但對某些手術適應證效果更好、更精確。在很多慢性病的管理中，也可以用可穿戴設備記錄和監(jiān)測生物信息數(shù)據(jù)并隨時傳輸出去。做到隨時監(jiān)控。還有遠程監(jiān)護和遠程會診。在醫(yī)學教學上，虛擬人的應用在很多醫(yī)學院校的學生培訓中也非常重要。

合成生物學可以通過生物技術把某種基因轉入另一種生物，讓它產生我們所需要的東西。譬如產生青蒿素的植物本來生長在廣西，把這個植物移植到非洲，它就產生不了合格的青蒿素，因為土壤成分改變了?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)可以把植物中產生青蒿素的相關基因轉到大腸桿菌中去，大腸桿菌就可以生產青蒿素了，而且成本很低。另外可以通過合成生物學生產生物燃料以及疫苗、抗生素等藥物。合成生物學通過使用改良的微生物可以清潔水源、治理污染，或者生產食品。但是也有人擔心，怕弄出一種我們沒有辦法控制的微生物。這里又涉及合成生物學的倫理與安全問題。

聯(lián)合國教科文組織認為，干細胞研究、基因檢測和克隆技術，這些生命科學發(fā)展帶來的新技術，為改善人類健康做出了巨大貢獻，但也給文化、法律和倫理以及整個人類社會帶來了前所未有的影響，用一個詞概括這一主題，那就是生命倫理學。我國近三十年來在生命倫理學領域有了很大發(fā)展，我們的生命科學技術在國際上走到了前沿，并且在努力彌補相對落后的生命倫理規(guī)范。

最近一次在北京召開的香山會議，討論的主題是會聚技術，包括納米技術、生物技術、信息技術、認知技術等。會聚技術關系到生物科學、藥物開發(fā)、醫(yī)學、農業(yè)、交通、環(huán)境以及軍事科學，目前在軍事上已運用得很多，比如納米科技和神經科學。有用納米材料做成像蚊子般大小的飛行器，可以用它們來拍照片，控制監(jiān)測敵方士兵，今后有可能發(fā)展到可以解讀人的思維。

精準醫(yī)學是值得重視的，也要看到整個生物醫(yī)學中發(fā)展的主流方向。我們必須認識自己和先進國家相比存在一定差距；在IT、BT融合技術上，我們還有很多倫理、法律、社會問題的應對機制沒有真正地充實起來。希望科學家、倫理學家和政府管理部門共同來關注這些問題。只有這三方面聯(lián)合起來形成良性互動，才能把相關的問題解決好，把我國的科技引向健康發(fā)展的道路。