王俊利等

【關鍵詞】 鼻咽癌；骨橋蛋白；遺傳易感性

中圖分類號：R739.63 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.10031383.2015.05.024

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是一種上皮源性的頭頸部惡性腫瘤，高發(fā)于我國南方及東南亞一帶，是我國廣東、廣西、福建和湖南等地區(qū)最常見的惡性腫瘤之一，而且廣西地區(qū)還有逐年升高的趨勢。盡管近年來鼻咽癌診治已取得了長足的進步，但其5年生存率仍徘徊在40%～60%，一個主要原因是人們對鼻咽癌發(fā)生發(fā)展的分子機制還不夠了解，且鼻咽癌起病隱匿、早期淋巴結轉(zhuǎn)移更是臨床上的難題。骨橋蛋白（osteopontin，OPN）是近年新發(fā)現(xiàn)的與腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移密切相關的新基因，可能對腫瘤早期診斷和分子治療具有重要的潛在價值，現(xiàn)就OPN在鼻咽癌發(fā)病遺傳易感性中的研究進展綜述如下。

1 鼻咽癌發(fā)病常見易感基因

傳統(tǒng)的觀點認為EB病毒感染、飲食和環(huán)境中的某些化學致癌物等是鼻咽癌的危險因素。然而，這些危險因素僅能解釋部分鼻咽癌的發(fā)病原因。國內(nèi)外學者聯(lián)合對鼻咽癌的發(fā)病原因、易感性和癌變機制進行了廣泛研究，認為鼻咽癌是在遺傳易感背景下，由EBV感染、化學促癌物和/或致癌物等共同作用的過程[1，2]。迄今為止，已有3個全基因組關聯(lián)分析（GWAS）研究[3～5]報道了與鼻咽癌發(fā)病相關的易感基因，這些易感基因包括免疫相關的HLA1類基因、DNA修復基因RAD51L1、細胞周期調(diào)節(jié)基因MDM2和TP53、細胞黏附和遷移基因MMP2等。值得注意的是，除了在中國大陸的GWAS研究[3]納入的病例數(shù)超過1000例外，另外2項GWAS研究[4，5]納入的病例數(shù)較少，分別為277例和111例，且他們所發(fā)現(xiàn)的易感基因并不完全相同。此外，一些大型的Meta分析研究還發(fā)現(xiàn)了與鼻咽癌發(fā)病有密切關系的基因突變，如IL18607C/A[6]、IL12B +1188 A/C[7]、TNFα308G/A[8]等。

除了驗證單個基因?qū)Ρ茄拾┌l(fā)病的遺傳易感性外，一些研究還使用基因環(huán)境、基因基因交互作用以及基因基因聯(lián)合作用等方法，探討了基因與其他因素共同促進鼻咽癌發(fā)病的機制。最近的一項研究[9]使用了鼻咽癌GWAS數(shù)據(jù)評估多個基因基因交互作用在鼻咽癌發(fā)病的作用，結果發(fā)現(xiàn)了一些基因基因交互作用與鼻咽癌發(fā)病相關，如CREB5內(nèi)含子的 rs2237353與KIF2B上游566 kb處的rs1607979交互作用。還有研究[10]發(fā)現(xiàn)miR34b/c rs4938723和TP53 Arg72Pro的基因基因聯(lián)合效應（rs4938723 CT/CC和TP53 CG/CC）可增加鼻咽癌發(fā)病的風險。另有研究[11]也發(fā)現(xiàn)了IL10A1082G與吸煙存在交互作用增加患鼻咽癌的風險。上述研究結果進一步證實了遺傳和環(huán)境等因素可聯(lián)合促進鼻咽癌的發(fā)病，因此，未來有關鼻咽癌易感基因的研究也應將遺傳和環(huán)境等協(xié)同因素考慮進去，才能更全面地分析易感基因在鼻咽癌發(fā)病中的作用。

2 OPN的結構與功能

骨橋蛋白，也稱為分泌卷曲蛋白（secreted phosphoprotein 1，SPP1），是由破骨細胞、被激活的巨噬細胞、T細胞、腎以及血管平滑肌細胞等分泌的磷酸化糖蛋白，受多種激素、生長因子、腫瘤促進劑及原癌基因表達產(chǎn)物的調(diào)控。OPN特征性含有精氨酸甘氨酸天冬氨酸（ArgGlyAsp，簡稱RGD結構）的殘基，具備多種生物學活性。人OPN基因定位于染色體4q13上，含7個外顯子及6個內(nèi)含子，其分子量在25～75 kDa之間。OPN分子一般由信號肽序列、7～10個連續(xù)Asp序列、RGD結構域、SVVYGLR和肝素結合結構域組成。細胞分泌的OPN通常有磷酸化和未磷酸化兩種形式，磷酸化后的OPN主要通過依賴性RGD途徑與細胞表面的整合素受體（如αvβ3、αvβ1、αvβ5）結合，而未磷酸化OPN則主要通過非依賴性RGD途徑與某些CD44變異體（如 V6、V7）結合，介導多種細胞生理功能。近幾年研究發(fā)現(xiàn)RGD結構對于OPN的黏附功能起著重要作用，C端的功能區(qū)與免疫逃逸有關，而N端的功能區(qū)與腫瘤播散有關。

3 OPN在鼻咽癌及其他腫瘤發(fā)病中的遺傳易感性

OPN可與癌基因、腫瘤抑制基因、生長因子類（HGF、TGF、IGF）、黏附分子類（Ecadherin、Eselection、ICAM1、整合素、CD44）、基質(zhì)降解酶（MMP）、促血管生成因子（VEGF、ANG）等共同促進正常細胞獲得自主增殖、逃逸細胞凋亡、無限自身復制、誘導血管生長和侵襲轉(zhuǎn)移等能力，促使正常細胞向腫瘤細胞演變。

多項研究發(fā)現(xiàn)，結腸癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、卵巢癌和胃癌等多種惡性腫瘤組織和患者血漿中都伴有OPN表達水平明顯升高，且OPN的高表達與腫瘤惡性程度、轉(zhuǎn)移程度呈正相關，且患者預后較差[12～15]。OPN在胃癌細胞BGC823（未分化）中表達水平低，MKN28（高分化）和SGC7901（中分化）中表達水平高[15]。研究還發(fā)現(xiàn)，OPN主要表達于鼻咽癌細胞的胞質(zhì)內(nèi)，其表達水平與患者年齡、性別無關，而與腫瘤大小、淋巴結轉(zhuǎn)移和臨床腫瘤分期相關[16]。有研究也發(fā)現(xiàn)，OPN在鼻咽癌組織中表達水平顯著升高，在鼻咽癌細胞CNE1中表達水平低，在CNE2、C6661及SUNE1細胞中表達水平高，提示OPN對腫瘤細胞的作用具有組織和細胞特異性。有關OPN對腫瘤細胞作用機制的研究表明，OPN可通過腫瘤細胞表面的受體相互作用影響細胞功能。OPN與受體結合后，激活各種信號通路，從而改變細胞生物學行為，如細胞運動、生存、分化和黏附等。目前以OPN及其受體為作用靶點治療腫瘤已得到了廣泛研究。多個研究發(fā)現(xiàn)siRNA下調(diào)OPN表達可抑制癌細胞的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移[17～19]。體內(nèi)外實驗研究發(fā)現(xiàn)，采用RNA干擾技術抑制OPN基因表達，能明顯削弱腫瘤細胞的生長及侵襲轉(zhuǎn)移能力[20]。這些研究結果提示OPN在腫瘤診治方面將有廣闊的前景。

目前認為，OPN基因多態(tài)性與多種腫瘤（如結直腸癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等）的發(fā)病有密切關系，有望成為這些腫瘤基因診斷和治療的靶點。OPN啟動子距離上游轉(zhuǎn)錄起始域約2.4 kb，參與特定基因轉(zhuǎn)錄及其調(diào)控的 DNA序列。最新的研究發(fā)現(xiàn)，將OPN啟動子443CC轉(zhuǎn)入質(zhì)粒后，再轉(zhuǎn)染肝癌細胞株，可導致腫瘤細胞顯著增長和肺轉(zhuǎn)移[21]。類似的結果在胃癌細胞也得到了證實[22]。這些均提示通過干預OPN特定基因的表達，可控制腫瘤的生長情況。

目前國內(nèi)外僅有少量研究報道了OPN與鼻咽癌發(fā)生、發(fā)展的關系，Yang等[23]檢測了OPN在鼻咽癌CNE2細胞株的表達情況，發(fā)現(xiàn)下調(diào)OPN表達可抑制CNE2細胞株的生長和遷移，進一步研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染了shRNA OPN的CNE2細胞其MMP2和MMP9表達下調(diào)。另有研究[24]發(fā)現(xiàn)經(jīng)蘇拉明（suramin）處理過的CNE2細胞其OPN表達下降，而這種作用可能是經(jīng)Akt信號傳導通路實現(xiàn)的。還有研究[25]發(fā)現(xiàn)FLJ10540可以與OPN共同促進鼻咽癌細胞的生長，而這種作用是經(jīng)過OPN/CD44信號轉(zhuǎn)導通路實現(xiàn)的。筆者在小樣本的研究中發(fā)現(xiàn)攜帶OPN rs11730582 CT 和CT+CC基因型的人群發(fā)生鼻咽癌的風險較低；由rs11730582、rs1126772、rs9138、rs4754構建的單體型TAAC發(fā)生鼻咽癌的風險較低[26]。

總之，OPN作為新發(fā)現(xiàn)的、與基質(zhì)蛋白同源的細胞因子，在細胞免疫中具有調(diào)節(jié)細胞的黏附與遷移、細胞因子的合成與釋放、細胞分化、細胞吞噬等作用。當前僅有少量研究報道了OPN與鼻咽癌發(fā)生、發(fā)展的相關性；且未見有OPN基因多態(tài)性在鼻咽癌發(fā)病的基因環(huán)境、基因基因交互作用以及功能性驗證的研究報道。結合OPN基因多態(tài)性在其他腫瘤發(fā)病相關性的研究結果，可推測OPN及其基因多態(tài)性參與了鼻咽癌的發(fā)生發(fā)展過程，其啟動子區(qū)SNPs能夠影響基因的轉(zhuǎn)錄和/或蛋白的表達，進而發(fā)揮各種生物學效應。通過深入研究，將有助于揭示鼻咽癌中OPN基因異常表達的分子機理，并鑒定出新的易感基因，進而為確立鼻咽癌發(fā)病及侵襲轉(zhuǎn)移的預測指標和新的治療靶點提供理論和實踐基礎。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2015-08-04 修回日期：2015-09-14）