張學(xué)艷　周文君　吳欣欣

摘 要：臨床試驗(yàn)是評(píng)價(jià)一種新的治療方法是否有效和安全的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)又可對(duì)目前臨床上所用的藥物或療法進(jìn)行評(píng)價(jià)，從中選出治療該病最有效的藥物或療法。序貫試驗(yàn)是臨床試驗(yàn)中的一種，其優(yōu)點(diǎn)是可以通過較少的樣本得到可靠的結(jié)論，在評(píng)價(jià)臨床藥物或療效方面有一定的優(yōu)點(diǎn)。然而該法很少被臨床采用，針對(duì)這一現(xiàn)象，從流行病學(xué)教學(xué)角度對(duì)該方法進(jìn)行推廣。

關(guān)鍵詞：臨床試驗(yàn)；序貫試驗(yàn)；教學(xué)重難點(diǎn)；教學(xué)意義

流行病學(xué)是研究疾病分布規(guī)律及影響因素，借以探討病因，闡明流行規(guī)律，制訂預(yù)防、控制和消滅疾病的對(duì)策和措施的科學(xué)。它是預(yù)防醫(yī)學(xué)的一個(gè)重要學(xué)科。其研究方法不僅適用于疾病的研究，而且適用于預(yù)防醫(yī)學(xué)中環(huán)境衛(wèi)生、勞動(dòng)衛(wèi)生、食品衛(wèi)生等各種有害因素對(duì)人體健康影響的研究。同時(shí)在臨床工作和藥效評(píng)價(jià)方面也常采用流行病學(xué)的分析方法，探討和解決存在的問題。

一、臨床試驗(yàn)在流行病學(xué)中的地位

臨床試驗(yàn)是流行病學(xué)研究方法之一，20世紀(jì)70年代以來(lái)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變及醫(yī)學(xué)科研水平的提高，臨床試驗(yàn)方法已成為醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)中十分活躍的研究領(lǐng)域，許多新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和資料統(tǒng)計(jì)分析方法應(yīng)運(yùn)而生。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中常用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案有平行組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)和成組序貫設(shè)計(jì)。前三種設(shè)計(jì)在我國(guó)臨床試驗(yàn)中常被采用，成組序貫設(shè)計(jì)則較少被采用。

二、常見序貫試驗(yàn)方法

（一）傳統(tǒng)序貫試驗(yàn)

1.原理傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)序貫方法是要求將受試者配對(duì)后隨機(jī)分配到兩個(gè)處理組（或同一受試者先后接受兩種處理）；每得到一對(duì)試驗(yàn)結(jié)果就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析，直至以一定的顯著性水平得出拒絕或接受零假設(shè)的結(jié)論，即可結(jié)束試驗(yàn)。

2.分類。傳統(tǒng)序貫試驗(yàn)按照試驗(yàn)樣本數(shù)是否預(yù)先肯定分為開放型序貫試驗(yàn)和閉鎖型序貫試驗(yàn)；按照試驗(yàn)?zāi)康牟煌挚煞譃殡p向序貫試驗(yàn)（要比較A優(yōu)于B，或B優(yōu)于A，或A與B無(wú)差別）和單向序貫試驗(yàn)（要比較A優(yōu)于B，或A不優(yōu)于B〈無(wú)效對(duì)照〉）；按照測(cè)量指標(biāo)的分類不同分為質(zhì)反應(yīng)（計(jì)數(shù)資料）和量反應(yīng)（計(jì)量資料）。

（二）成組序貫試驗(yàn)

原理：成組序貫方法首先由5.J.Pocock在1977年提出。其基本方法是將整個(gè)試驗(yàn)劃分成N個(gè)連貫的時(shí)間段。每個(gè)時(shí)間段內(nèi)都有2n個(gè)受試者加入試驗(yàn)并隨機(jī)地分配到兩個(gè)處理組。每個(gè)處理組中均為n個(gè)。當(dāng)?shù)趇個(gè)階段（i～1，2，…，N）試驗(yàn)結(jié)束后，把第1到第i個(gè)階段的試驗(yàn)結(jié)果累積起來(lái)進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析，如拒絕零假設(shè)即可結(jié)束試驗(yàn)，否則繼續(xù)下一階段的試驗(yàn)。如到最后第N個(gè)階段結(jié)束后仍不能拒絕零假設(shè)，則可接受零假設(shè)。

三、教學(xué)重點(diǎn)及難點(diǎn)

（一）教學(xué)重點(diǎn)

流行病學(xué)序貫試驗(yàn)方法諸多，根據(jù)流行病學(xué)教學(xué)課時(shí)設(shè)置的特點(diǎn)，不可能每種方法都詳細(xì)介紹清楚。本知識(shí)點(diǎn)的教學(xué)目標(biāo)是希望學(xué)生能夠掌握序貫試驗(yàn)的方法。因此，關(guān)于序貫試驗(yàn)教學(xué)重點(diǎn)原理及試驗(yàn)設(shè)計(jì)程序的講解。講解方法可應(yīng)用案例教學(xué)法或任務(wù)驅(qū)動(dòng)式教學(xué)法，帶著解決問題、分析問題的思維進(jìn)行講解。最后，案例的問題解決了，教學(xué)目標(biāo)即可達(dá)成。

（二）教學(xué)難點(diǎn)

傳統(tǒng)序貫試驗(yàn)方法簡(jiǎn)單，難點(diǎn)在于成組序貫試驗(yàn)名義顯著水平？琢′的理解。例如，對(duì)于10次顯著性水平均為0.05的重復(fù)顯著性檢驗(yàn)，總的顯著性水平將上升到0.19。為使總的顯著性水平等于？琢，必須使每個(gè)階段檢驗(yàn)的顯著性水平小于？琢，稱為名義顯著性水平，用？琢′表示。下表給出了對(duì)于已知方差的正態(tài)變量進(jìn)行雙側(cè)檢驗(yàn)，當(dāng)？琢=0.05時(shí)不同的N所對(duì)應(yīng)的？琢′值；同時(shí)還給出了？琢′所對(duì)應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差Z′值。

四、教學(xué)意義

流行病學(xué)試驗(yàn)研究平行組設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)三種方法需要在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段對(duì)樣本量進(jìn)行計(jì)算，往往需要的樣本量較大，試驗(yàn)周期長(zhǎng)；另外，需要專業(yè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于非公共衛(wèi)生專業(yè)工作人員，難度相對(duì)比較大。傳統(tǒng)序貫試驗(yàn)是一種樣本量不固定的試驗(yàn)方法，和通常的樣本量預(yù)先固定的試驗(yàn)方法相比較，其優(yōu)點(diǎn)是當(dāng)兩種處理確實(shí)存在差異時(shí)?？奢^早地得出結(jié)論，從而減少樣本量，縮短試驗(yàn)周期。特別在臨床試驗(yàn)中它可盡早地使受試者停止接受較差的處理，符合倫理學(xué)的要求。當(dāng)?shù)玫皆囼?yàn)結(jié)果的時(shí)間較長(zhǎng)時(shí)，例如數(shù)周或數(shù)月，或者在某些情況下也不可能每得到一對(duì)試驗(yàn)結(jié)果就進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析，而是希望每隔一段時(shí)間把以前所積累起來(lái)的資料進(jìn)行一次統(tǒng)計(jì)分析。成組設(shè)計(jì)序貫試驗(yàn)就顯得尤為重要。

因此，該法應(yīng)在流行病學(xué)教學(xué)中進(jìn)行推廣，尤其是要在非公共衛(wèi)生專業(yè)開展的流行病學(xué)課程中進(jìn)行推廣。

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作者簡(jiǎn)介：張學(xué)艷（1982—），女，山東臨沂人，醫(yī)師，公共衛(wèi)生碩士研究生，從事公共衛(wèi)生專業(yè)教學(xué)。

編輯 趙飛飛