吳明如 李振彬 王丹 趙劍

【摘 要】 近年來，大量基礎研究及臨床研究發(fā)現(xiàn)，長期保持每日攝入少量至適量酒精，不僅能夠降低類風濕關節(jié)炎的發(fā)病率及疾病風險，提高患者生活質(zhì)量，而且對其他風濕病如骨關節(jié)炎等也具有一定利好作用。這從一定角度驗證了中醫(yī)藥利用酒劑治療風濕病的合理性、有效性。從基礎研究、臨床研究、中醫(yī)學溯源3個角度綜述該類研究成果，以期為臨床用藥及醫(yī)囑提供一些參考。

【關鍵詞】 關節(jié)炎，類風濕；骨關節(jié)炎；骨質(zhì)疏松；痹病；飲酒；中藥酒劑；益處；綜述

doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.02.020

飲酒于人類健康可謂是把雙刃劍。一方面，常年大劑量的酒精攝入給健康帶來災難性傷害；另一方面，每日少量至適量飲酒10～25 g可降低心血管疾病如缺血性卒中、缺血性心臟病、高血壓等的發(fā)病率和疾病風險[1-3]。成人每日規(guī)律地攝入適量酒精可改善生活質(zhì)量，調(diào)節(jié)心情，提高個人主觀健康感[4-5]。

近些年，大量基礎及臨床研究發(fā)現(xiàn)，少量至適量飲酒在風濕免疫疾病治療方面也起著積極作用——每日攝入少量至適量酒精可降低類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）發(fā)病率及疾病風險，并且對骨關節(jié)炎（osteoarthritis，OA）、骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）等風濕病也具有一定的利好作用，這或許可為RA等風濕病的防治提供一些新思路。筆者從基礎研究、臨床研究及中醫(yī)學溯源3個方面對該類研究成果進行綜述，以期為臨床用藥及醫(yī)囑提供一些參考。

1 基礎研究——少量至適量酒精攝入抑制關節(jié)炎癥

研究表明，長時間大量飲酒抑制機體免疫功能，易引發(fā)機體炎癥反應；但長期保持規(guī)律的少量至適量飲酒可提高機體免疫應答能力，降低體內(nèi)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1（IL-1）[6]、IL-6、C-反應蛋白（CRP）[7]及核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）的活性[8]，增加抗炎因子IL-10的含

量[9]，表現(xiàn)為抗關節(jié)炎性。

膠原誘導性關節(jié)炎（CIA）小鼠在服用質(zhì)量分數(shù)10%的乙醇溶液后，觀察9 d，與單純飲水的對照組CIA小鼠進行比較，對照組有85%的小鼠表現(xiàn)為關節(jié)炎癥，而實驗組只有20%。說明乙醇能夠延遲關節(jié)炎癥的發(fā)生，并且實驗組的病情嚴重程度明顯低于對照組，甚至在疾病的后期，小鼠也未表現(xiàn)出關節(jié)炎癥。研究還發(fā)現(xiàn)，乙醇體內(nèi)代謝產(chǎn)物乙醛也表現(xiàn)出相似的抗關節(jié)炎性。乙醇、乙醛對關節(jié)炎的這種抑制機制可能與酒精上調(diào)體內(nèi)睪酮的含量有關，而睪酮能夠抑制NF-κB的活性，從而減少細胞因子/趨化因子的產(chǎn)生以及白細胞的趨化作用，起到抗關節(jié)炎的作用[10]。

2 臨床研究——少量至適量飲酒降低RA及關節(jié)炎患者的疾病風險

近5～10年發(fā)表的相關文獻研究結果基本傾向于“少量至適量酒精攝入降低RA等風濕病患者的疾病風險”。研究包羅了普通人群中的RA發(fā)病率，RA早期，平均病程為14年的RA中期等不同階段的患者，研究方向從酒精對RA預防作用到對關節(jié)骨侵蝕狀況的影響、對免疫指標的影響、對HLA-DRB1共同表位基因的影響等多個方面。研究結果顯示，少量至適量飲酒對RA具有保護作用；并且研究也發(fā)現(xiàn)，少量至適量飲酒對其他風濕病如OA、OP等也具有積極作用。該方面研究成果多發(fā)表在Annals of the Rheumatic Disease、Arthritis & Rheumatism、Rheumatology、BMJ等風濕免疫領域頂級雜志上。

2.1 少量至適量酒精對一般人群罹患RA的預防作用 瑞典卡羅琳卡斯醫(yī)學院的研究團隊在一項為期10年的前瞻性研究中，觀察長期飲酒與女性RA發(fā)病率之間的關系，細分到不同種類的酒精飲品是否產(chǎn)生不同影響。共隨訪了226 032人，研究發(fā)現(xiàn)，與不飲酒或1周飲酒低于1杯（1杯= 15 g

酒精）的女性相比，1周飲酒超過4杯的女性罹患RA的風險下降了37%。這種影響與酒精飲品的種類無關，即啤酒、白酒、烈酒均產(chǎn)生相似的效果。與從不飲酒的人相比，堅持觀察的這10年間，

每周飲酒量大于3杯的人，RA的患病風險下降了52%[11]。類似的一份研究來自于美國哈佛醫(yī)學院的研究團隊，他們著重觀察女護士這一特定人群長期飲酒與RA發(fā)病率之間的關系。在這項為期近30年的研究中，共納入了138 131名護士。研究發(fā)現(xiàn)，與不飲酒的護士相比，每日5.0～9.9 g酒精攝入量的護士罹患RA的風險更低。對于血清陽性RA患者，這種聯(lián)系更大[12]。

荷蘭阿姆斯特丹大學的研究團隊則關注無臨床關節(jié)炎癥狀的血清陽性關節(jié)痛患者罹患RA的風險，這份前瞻性研究共納入了361名無臨床關節(jié)炎癥狀的血清陽性關節(jié)痛患者，進行32個月的隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，飲酒量在0～1單位（1單位相當于250 mL啤酒或125 mL白酒或35 mL烈酒的酒精含量）和大于1單位的人罹患RA的風險比（HR）分別為0.64和0.57，HR < 1，表明酒精對血清陽性關節(jié)痛患者具有保護作用，可減少罹患RA的風險。并且與不飲酒的人相比，飲酒的患者疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分更低。酒精對RA產(chǎn)生的這種影響的機制可能是因為酒精減少了共同表位（SE）基因的表達，從而降低了罹患RA的風險[13]。

相關研究也得到我國科學工作者的驗證。上海長海醫(yī)院研究團隊對相關研究做了系統(tǒng)性分析，這份研究結果發(fā)表于2013年的風濕病年鑒上，具有重要的公共衛(wèi)生及臨床參考價值。利用Meta統(tǒng)計分析篩選出8個相關性密切因素的研究，共涉及195 029人，其中RA患者1878例，分析結果表明，少量至適量飲酒對RA疾病的發(fā)展產(chǎn)生保護性作用。劑量分析結果表明，與不飲酒的人比較，3 g·d-1飲酒量的風險比（RR）為0.93，9 g·d-1的RR為0.86，12 g·d-1的RR為0.88，15 g·d-1的RR為0.91，30 g·d-1的RR為1.28，見圖1。亞組分析表明，每天少量飲酒的女性RA患病風險下降19%。無論男女，持續(xù)至少10年的每日少量至適量酒精攝入

可使RA疾病風險下降17%[14]。

2.2 少量至適量酒精對RA患者的保護作用 一份來自瑞典的研究關注的焦點則是飲酒對早期RA患者疾病嚴重性、生活質(zhì)量（HRQL）、生活方式因素的影響。瑞典隆德大學的研究團隊納入了2800例病程 ≤ 2年的早期RA患者，隨訪13年。研究發(fā)現(xiàn)，與不飲酒的女性RA患者相比，飲酒的女性RA患者疾病活性更低，HRQL更高。這種聯(lián)系在女性RA患者中表現(xiàn)突出。酒精對RA病情的影響與酒精的種類無關[15]。

丹麥流行病學科學中心研究團隊的相關研究關注的焦點則是環(huán)境因素對抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體陽性和陰性患者的不同影響，共納入515例早期RA患者。其中一項研究結果表明，適量飲酒可降低抗CCP抗體陽性RA患者的疾病風險，尤其飲入白酒者效果更明顯，這種影響呈劑量相關性[16]。

有趣的是，瑞典和丹麥都是屬于斯堪的納維亞半島文化，兩個國家聯(lián)系密切，而且以上兩份研究引起了瑞典卡羅琳卡斯醫(yī)學院學者的關注。K?llberg等[17]在這兩份研究的基礎上，納入抽煙、HLA-DRB1共同表位基因這兩項對RA而言已知明確的風險因素之后，觀察飲酒對RA的影響。研究表明，酒精攝入與RA之間呈劑量依賴的逆相關性，且飲酒可分別降低抽煙、HLA-DRB1共同表位基因?qū)A患者所產(chǎn)生的負面影響。

另有研究發(fā)現(xiàn)，少量至適量飲酒可減緩RA患者骨侵蝕的進展情況。瑞士蘇黎世大學的研究團隊在一項為期13年的研究中對RA患者進行平均連續(xù)4次手部或腳部X線片檢查和后續(xù)3.9年的隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，與不飲酒的患者相比，飲酒傾向于減緩關節(jié)骨侵蝕的進展。1年內(nèi)，飲酒的RA患者骨侵蝕發(fā)生率為0.99%，不飲酒的RA患者骨侵蝕發(fā)生率為1.13%。并且飲酒劑量與骨侵蝕發(fā)生率呈J形劑量-效應關系。與不飲酒的人相比，偶爾飲酒與每日飲酒（平均每日在一個場合飲用含酒精飲品）對于病情更加利好，而嚴重飲酒（平均每日在數(shù)個場合飲用含酒精飲品）則會加重骨侵蝕的發(fā)生[17]，見圖2。這種積極作用對于男性RA患者表現(xiàn)更明顯。最后研究得出結論，與那些不飲酒的RA患者相比，偶爾飲酒與日常少量飲酒的RA患者骨侵蝕發(fā)展更緩慢，表現(xiàn)為抑制RA病情的進展，尤其對于男性效果更突出[18]。而英國謝菲爾德大學的研究團隊也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常飲酒的患者癥狀相對較輕，關節(jié)損傷更少，炎癥程度更低，表現(xiàn)為CRP、DAS評分、VAS評分、修正后的HRQL、修正后的Larsen評分均與酒精攝入的頻率呈逆相關。最后研究證實，適量酒精攝入能夠呈劑量依賴性降低RA的發(fā)病風險，并且抑制RA病情的嚴重性[19]。

圖2 隨著時間遷移不同飲酒量與骨侵蝕評分之間的關系

RA是多種因素所致的一種自身免疫性疾病，所有種族均可發(fā)病，尤其是白種人的發(fā)病率更高，約為1%。相關研究還發(fā)現(xiàn)，適量飲酒對于黑種人及黃種人也具有一定利好作用。美國內(nèi)布拉斯加州州立大學的研究團隊發(fā)現(xiàn)，對于非裔美國人的RA患者而言，酒精攝入量與RA病情進展之間存在劑量依賴的逆相關性，但是每月飲用超過15份含酒精飲品則可能導致關節(jié)損傷[20]。韓國則將每日少量至適量飲酒作為一種健康的生活方式[21]。

2.3 少量至適量酒精攝入對其他風濕病的保護作用 少量及適量酒精攝入不僅對RA患者具有保護作用，對其他風濕病，如OA、OP也具有一定的保護作用。

荷蘭萊頓大學的研究團隊發(fā)現(xiàn)，酒精攝入對RA、OA、反應性關節(jié)炎（ReA）、脊柱關節(jié)炎（SpA）、銀屑病關節(jié)炎（PsA）等多種關節(jié)炎均具有保護作用，并且降低ESR和CRP的含量[22]。美國東田納西州立大學的研究團隊發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在飲酒、曾經(jīng)飲酒與關節(jié)炎之間存在著積極關系，并且這種積極作用對于老年性關節(jié)炎患者更加突出[23]。

Berg等[24]對33個相關試驗回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與完全不飲酒及大量飲酒的人相比，平均每日飲0.5～1次酒的人能夠增加頸椎骨密度，降低髖關節(jié)發(fā)生骨折的風險，并且隨著時間的延長可降低骨質(zhì)流失。Williams等[25]觀察不同飲酒量對

1358對女性雙胞胎所產(chǎn)生的影響，雙胞胎中1人幾乎不飲酒作為一組，1人飲適量酒（1～2份酒精飲品）作為一組，研究發(fā)現(xiàn)，適量飲酒的一組骨密度更大。美國國家骨質(zhì)疏松疾病風險評估研究跟蹤了13 512例年齡在20歲以上男性及絕經(jīng)后婦女，發(fā)現(xiàn)適量飲酒的人骨密度更大[26]。

相關研究也發(fā)現(xiàn)，酒精具有一定的鎮(zhèn)痛效果。Bergman等[27]發(fā)現(xiàn)，規(guī)律地每周或每日適量飲酒對于慢性疼痛是保護性因素。Kim等[28]發(fā)現(xiàn)，飲酒的人纖維肌痛的癥狀更輕。適量飲酒對系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）引起的疼痛具有一定的利好作用[29]。可見，每日少量至適量酒精攝入具有緩解疼痛，抑制關節(jié)炎癥的作用，這與基礎研究的結果也是一致的。

3 中醫(yī)酒劑在治療痹病方面具有悠久的歷史

循證醫(yī)學關于“每日少量至適量酒精攝入降低RA患者的疾病風險，以及對其他風濕病具有一定的利好作用”的研究主要是國際上近年來的科研成果。RA、OA、OP等均屬中醫(yī)學“痹病”范疇。其實對于酒劑有益于痹病的治療早已有所認知，利用酒劑治療痹病也具有悠久歷史。

3.1 酒劑治療風濕痹病 酒，在中國人的生活中占據(jù)重要地位，很早就與醫(yī)學結下了難解之緣。從文字學角度考證，“醫(yī)”字從“酉”（酒）就是最好的說明。從某種意義上說，酒就是藥。區(qū)別于人們習慣上的餐桌禮儀中“酒”，中醫(yī)所指的酒尤指“藥酒”，在中醫(yī)方劑學上也稱為“酒劑”?！稘h書·食貨志》記載：“酒為百藥之長?！眴蝹€“酒”字在李時珍的《本草綱目》中出現(xiàn)的頻率可用“千百次”這個概述來形容。中醫(yī)學認為，“酒”能通血脈、御寒氣、行藥勢、治風寒痹痛、筋脈攣急。藥酒包含酒的作用和藥物功效雙重作用，既能增強藥物藥力，防治疾病，又能用于病后輔助治療。藥酒的種類繁多，其中治療痹病的藥酒是其中一個重要組成部分。我國現(xiàn)存最早的中醫(yī)經(jīng)典著作《黃帝內(nèi)經(jīng)》中《素問·湯液醪醴篇》就提到治療經(jīng)絡不通的“醪酒”，后人對前人經(jīng)驗不斷總結完善，提出了各式各樣治療痹病的藥酒，如謝朝良等[30]使用寶光風濕液治療痹病，陳寶偉等[31]采用獨活寄生酒治療退行性膝關節(jié)炎，均取得了較好的效果。

3.2 酒行藥勢，有效成分含量更高，吸收更快 酒精是一種良好的半極性有機溶劑，為藥劑學上一種優(yōu)良的溶媒，中藥的多種有效成分，如黃酮類、苯丙素類、萜類、甾體類[32]等易溶于其中?！吨袊幍洹芬?guī)定含醇量在30%～40%的白酒作為提取用溶液，浸泡中藥飲片，可減少雜質(zhì)的浸出，提高有效成分浸出。因此，藥酒中中藥材有效成分含量更高，藥借酒力、酒助藥勢充分發(fā)揮藥物效力，從而提高藥物臨床療效。

藥酒被飲用后（藥酒一般飲用量在每次10～

30 mL，每日2～3次），由于人體對酒的吸收較快，藥力通過酒的吸收作用快速進入血液循環(huán)，周流全身，更快起效[33]。酒劑比起片劑、膠囊劑、丸劑等固體制劑，省去了體內(nèi)崩解溶出等過程，起效更快，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，酒劑比傳統(tǒng)湯劑的治療作用快4～5倍[34]。

4 結 語

綜上所述，長期保持每日攝入少量至適量酒精（5～20 g）有利于降低風濕病尤其是RA的風險，可降低一般人群中罹患RA的發(fā)病率；對于已經(jīng)確診的RA患者，在疾病的治療過程中，保持每日少量至適量飲酒，可抑制RA患者病情進展，表現(xiàn)為延緩骨關節(jié)侵蝕和破壞，緩解患者疼痛感（鎮(zhèn)痛作用），改善患者免疫指標，降低抽煙、HLB-DR1共同表位基因等風險因素對RA所產(chǎn)生的負面影響，以及能夠提高患者生活質(zhì)量。這完全符合RA的治療目的，因此可將每日攝入少量至適量酒精作為RA的一種輔助治療方式，在臨床進行推廣。研究還發(fā)現(xiàn)，每日攝入少量至適量酒精對其他風濕病，如OA、OP等也具有一定的利好作用，這對臨床醫(yī)囑也具有一定的啟示作用。

醫(yī)學具有繼承與發(fā)展的特點。以上基礎及臨床大樣本的研究結果從一定角度肯定了中藥酒劑在治療風濕痹病方面所具有的合理性、有效性及科學性。酒劑治療風濕痹病具有悠久的歷史，中藥材以酒為載體，藥借酒力、酒助藥勢，藥物有效成分含量更充足，藥效更可靠，起效更快?？梢姡兴幘苿┰谥委燂L濕病，如RA、OA時或可給患者帶來更多獲益，值得在臨床推廣使用。

大量研究已表明，RA是心腦血管疾病的獨立危險因素。那么酒劑在治療風濕病的同時，對伴有心腦血管疾病的患者是否具有雙重利好作用，需要進一步研究和探討。

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收稿日期：2014-10-21；修回日期：2014-12-30