張會敏 馬宏

[摘要] 肺炎支原體是社區(qū)獲得性肺炎的常見病原體，致病機制主要包括其對氣道上皮細胞的黏附作用，產(chǎn)生氧化應(yīng)激；釋放 CARDS 毒素，導(dǎo)致氣道損傷；通過細胞免疫和體液免疫，引起長期感染或自身免疫反應(yīng)。肺炎支原體還可導(dǎo)致多臟器的損傷，然而其致病機制尚未明確。肺炎支原體感染后可通過血液、淋巴液向遠處傳播，直接損傷器官；或者形成循環(huán)或原位免疫復(fù)合物，誘發(fā)機體免疫反應(yīng)，伴或不伴有血液高凝狀態(tài)。文章系統(tǒng)綜述了目前肺炎支原體致病機制的研究結(jié)果。

[關(guān)鍵詞] 肺炎支原體；致病機制；病原體

[中圖分類號] R725.6 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）19-0157-04

肺炎支原體是社區(qū)獲得性肺炎的常見病原體，除了可引起呼吸系統(tǒng)疾病外還可導(dǎo)致多臟器、系統(tǒng)的損傷，對患兒有一定的影響，其致病機制的研究為臨床的診斷、治療提供了依據(jù)。

1 肺炎支原體的生物學(xué)特性

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）屬于柔膜菌綱，無細胞壁結(jié)構(gòu)，由胞膜包裹，是一種可以自主復(fù)制的最小的原核生物。肺炎支原體細胞膜表面具有特異性的膜抗原和胞漿抗原。

肺炎支原體基因組是環(huán)狀雙股 DNA，全基因組測序已完成，G+C含量為40%，含有689個開放閱讀框（ORF）[1]。在肺炎支原體感染中，肺炎支原體對宿主細胞的黏附與定植主要通過黏附素完成的，而 P1 基因起著主要作用[2]。P1 基因是由4884個堿基組成的單拷貝區(qū)，其中A+T含量約46%，編碼一個由1627個氨基酸組成的蛋白質(zhì)[3]。P1 基因含有大量重復(fù)序列，如RepMP2/3、RepMP4和 RepM5，依據(jù)重復(fù)序列之間的不同，肺炎支原體可分為 P1-Ⅰ型和 P1-Ⅱ型[4]。

菌株自身或者菌株間重復(fù)序列發(fā)生突變或重組會導(dǎo)致p1基因序列變化，使其抗原性發(fā)生改變，導(dǎo)致機體無法有效識別，從而逃避了機體的有效清除，并影響了肺炎支原體的致病能力，使毒力更強的肺炎支原體菌株更易于存活。Nilsson等[5]研究發(fā)現(xiàn)肺炎支原體感染的嚴(yán)重程度與肺炎支原體定量有相關(guān)性，與基因亞型無明顯相關(guān)性。

2 肺炎支原體的致病機制

肺炎支原體致病機制的研究不斷增多，但是肺炎支原體引起的機體免疫反應(yīng)和多臟器損傷的機制并不是十分清楚[6-7]。多年以來人們通過體外培養(yǎng)和動物模型不斷探索肺炎支原體的致病機制，主要集中在以下幾種觀點。

2.1粘附作用

從1960年至今通過動物模型或是體外細胞、器官培養(yǎng)的研究表明肺炎支原體對呼吸道上皮細胞的黏附作用是引起細胞損傷和肺炎支原體增殖的先決條件[8]。粘附作用使其避免了呼吸道纖毛細胞的清除并于局部產(chǎn)生細胞毒性作用，造成損傷。由于肺炎支原體缺乏細胞壁，粘附于宿主細胞膜表面后模仿宿主細胞的胞膜結(jié)構(gòu)，逃逸機體的免疫應(yīng)答，可長期存在于宿主細胞體內(nèi)[9]，引起慢性感染和無癥狀攜帶。肺炎支原體的粘附結(jié)構(gòu)包括P1、P30、P65、HMW1、HMW3蛋白以及蛋白A，B和C[10]。蛋白P1和P30似乎直接參與粘附過程[11，12]。蛋白B和C雖然沒有直接參與粘附過程但是必不可少的輔助結(jié)構(gòu)。肺炎支原體吸附在細胞膜表面后可伸出微管插入細胞內(nèi)并釋放過氧化氫和超氧游離基。這些物質(zhì)和宿主細胞產(chǎn)生的內(nèi)源性毒性氧分子相互作用，可造成細胞腫脹、溶解、壞死[13]。

2.2細胞毒性作用

研究表明肺炎支原體也具有細胞毒性作用，Kannan和Baseman[14]在實驗中發(fā)現(xiàn)了肺炎支原體相關(guān)致病因子MPN372，其N端含有二磷酸腺苷-核糖轉(zhuǎn)移酶（adenosine diphosphate-ribosyltransferase，ADP-ribosyltransferase），在感染過程中起著重要作用，其結(jié)構(gòu)與百日咳毒素類似，可與活化蛋白A結(jié)合，通過網(wǎng)格蛋白介導(dǎo)進入細胞，引起呼吸道柱狀上皮纖毛減少甚至缺失，阻礙氨基酸的攝取、大分子合成等過程，最終導(dǎo)致感染細胞損傷。根據(jù)肺炎支原體臨床特征，毒素蛋白又稱社區(qū)獲得性呼吸窘迫綜合征（community-acquired respiratory distress syndrome，CARDS）毒素。Bose S[15]研究發(fā)現(xiàn)CARDS毒素和機體的NOD樣受體-3（NALP3）分子進行反應(yīng)，激活I(lǐng)L-1 β（interleukin-1 β，IL-1 β）和半胱天冬酶-1（caspase-1），形成炎癥小體，激活一系列的炎癥反應(yīng)。當(dāng)CARDS毒素過度激活炎癥反應(yīng)時損傷機體，導(dǎo)致組織損傷，加重病情。

2.3細胞免疫

肺炎支原體的細胞膜抗原為糖脂類，并且存在宿主細胞相同的糖脂類抗原。肺炎支原體對T淋巴細胞和B淋巴細胞有絲裂原作用，刺激T淋巴細胞和B淋巴細胞產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致病理性免疫反應(yīng)。肺炎支原體感染后的免疫反應(yīng)[24]可見淋巴細胞、免疫球蛋白的生成增多，同時可釋放腫瘤壞死因子（TNF-α），γ干擾素（IFN-γ）和各種白細胞介素（包括IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-18）。多種因子作用于巨噬細胞、膠質(zhì)細胞等，從而介導(dǎo)廣泛的免疫反應(yīng)，進而激活抗自身T淋巴細胞的抗體，導(dǎo)致細胞因子產(chǎn)生減少或紊亂，破壞正常T淋巴細胞亞群的Th1/Th2比例[16，17]，Th2亞群功能占優(yōu)勢，導(dǎo)致機體免疫功能減低，免疫調(diào)節(jié)功能發(fā)生紊亂，產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)。Th2 細胞分化致 IL-4 增加，促進 B 細胞產(chǎn)生大量特異性 IgE，并促使嗜酸粒細胞在氣道內(nèi)聚集產(chǎn)生大量炎性物質(zhì)及氣道高反應(yīng)[18]。Atkinson等[19]認(rèn)為肺炎支原體的表面抗原變異、重組和宿主細胞的免疫缺陷機制密切相關(guān)。免疫功能缺陷時感染后無法產(chǎn)生抗體，使肺炎支原體的感染長期存在。肺炎支原體與人類的CD4+和Ⅱ類主要組織相容性抗原的氨基酸序列具有同源性，可以產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體，與組織細胞表面Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）TLR2和TLR6結(jié)合，激活核因子NF-κB，引起炎癥反應(yīng)，促使淋巴細胞、單核巨噬細胞等免疫細胞凋亡，大量免疫因子的消耗加重機體免疫功能的損傷[20]。

肺炎支原體感染宿主細胞后Treg細胞在免疫反應(yīng)中起了重要作用[21]。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為輔助T1細胞（Th1細胞）介導(dǎo)的細胞免疫是主要的抗感染機制，Th2細胞增強免疫反應(yīng)，有研究發(fā)現(xiàn)Treg細胞在肺炎支原體感染后可引起細胞的免疫反應(yīng)。Treg細胞促進肺炎支原體感染后的特異性CD4+ T細胞分泌腫瘤干擾素IFN-γ和白細胞介素IL-17，抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生。此外，Treg細胞還可耗竭細胞免疫應(yīng)答中產(chǎn)生的Th2細胞。

2.4體液免疫

肺炎支原體感染后可產(chǎn)生各種免疫應(yīng)答，一般認(rèn)為體液免疫由糖脂抗原引起。研究表明，肺炎支原體肺炎患兒的急性期和恢復(fù)期血清IgG、IgM和IgA 的含量明顯升高[22]?；颊叩牟∏榕c血清IgG、IgM、IgA、免疫復(fù)合物和補體成分的變化密切相關(guān)。安黎云等[23]研究顯示支原體肺炎患兒免疫球蛋白 IgM 的水平顯著升高。機體感染肺炎支原體，多克隆激活B細胞增殖，IgM 及 IgG 抗體，產(chǎn)生特異性抗體而導(dǎo)致病理免疫反應(yīng)。肺炎支原體是一種特異性抗原，刺激機體產(chǎn)生特異性IgE，并與肥大細胞、嗜酸粒細胞表面的IgE 受體結(jié)合而使其致敏，當(dāng)再次感染或感染持續(xù)存在時，已經(jīng)致敏的細胞釋放炎性介質(zhì)，如白三烯、組胺等導(dǎo)致速發(fā)型（Ⅰ型）變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生[24]。

自身免疫學(xué)說認(rèn)為肺炎支原體作為抗原與機體心、肺、腦、肝、腎、平滑肌等存在著共同抗原，感染后淋巴細胞產(chǎn)生自身抗體，引起自身免疫反應(yīng)[25]，造成腦、肝、腎、肺等多處臟器組織的損傷。多系統(tǒng)肺外并發(fā)癥也可能是因為抗原抗體形成的免疫復(fù)合物激活補體，產(chǎn)生中性粒細胞趨化因子，吸引大量白細胞侵入病變部位，釋放溶菌酶，引起增生和破壞性病變。

2.5多臟器損傷的機制

Mitsuo[26]認(rèn)為肺炎支原體引起肺外損傷的機制主要有以下三種：①肺炎支原體細胞膜上的脂蛋白誘導(dǎo)炎癥因子產(chǎn)生，感染后肺炎支原體可向遠隔部位傳播，直接造成多臟器和系統(tǒng)的損傷；②通過免疫反應(yīng)的間接損傷，例如肺炎支原體細胞膜上的成分可以與人體細胞內(nèi)的成分發(fā)生交叉反應(yīng)，誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)；③肺炎支原體感染后形成血管炎或血栓形成，可能伴有全身血液高凝狀態(tài)。江毅[27]對134例肺炎支原體患兒進行研究后發(fā)現(xiàn)肺炎支原體感染后產(chǎn)生的炎癥因子通過血液、淋巴液直接傳播到消化系統(tǒng)各器官，引起消化系統(tǒng)的損傷。肺炎支原體的直接損傷作用伴隨著組織器官的吞噬作用，可產(chǎn)生巨噬細胞，呈現(xiàn)出肺炎支原體的多種抗原，例如糖蛋白類和脂蛋白類，通過自身免疫反應(yīng)、過敏反應(yīng)、循環(huán)免疫復(fù)合物等免疫調(diào)節(jié)機制，免疫復(fù)合物沉積于關(guān)節(jié)、腎小球基底膜等部位引起相應(yīng)部位病變。Mitsuo[26]認(rèn)為循環(huán)免疫復(fù)合物在腎小球腎炎、IgA腎病中發(fā)揮了重要作用，推測肺炎支原體可使宿主體內(nèi)產(chǎn)生免疫復(fù)合物，通過間接損傷引起腎臟疾病。肺炎支原體感染后在血行播散的過程中可產(chǎn)生TNF-α、IL-8等因子，導(dǎo)致血管炎，出現(xiàn)全身血液高凝狀態(tài)可引起栓塞性脈管炎。

3 小結(jié)

綜上所述，肺炎支原體感染不僅造成呼吸系統(tǒng)損傷，還會引起全身多臟器多系統(tǒng)的損害。肺炎支原體引起多臟器損傷的致病機制仍未明確，有待進一步研究。目前研究表明，免疫反應(yīng)是引起肺炎支原體損傷的主要機制，肺炎支原體作為致病原可引起機體的體液免疫和細胞免疫反應(yīng)，釋放炎癥因子、誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)。臨床監(jiān)測細胞免疫指標(biāo)及細胞因子的改變，可能為明確診斷、免疫治療及判斷預(yù)后提供依據(jù)。

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（收稿日期：2015-04-17）