宋 岐，趙明明，金 洋，楊悅婧，金向群，路海濱

(吉林大學(xué)藥學(xué)院，吉林 長春 130021)

滲透泵制劑與普通制劑相比，藥物作用時(shí)間明顯延長，可減少患者服藥次數(shù)，從而提高患者的順應(yīng)性[1-2]。目前，國內(nèi)外甲狀腺功能亢進(jìn)癥的主要治療措施是口服硫脲類抗甲狀腺藥，臨床常用的硫脲類藥物主要包括咪唑類的甲巰咪唑和硫氧嘧啶類的丙硫氧嘧啶，但市售甲巰咪唑普通片有服用次數(shù)多、服用量大、給患者帶來不便的缺點(diǎn)[3-4]。因此，研制甲巰咪唑滲透泵片對于廣大甲亢患者以及疾病治療方面具有重要意義和廣闊應(yīng)用前景。本試驗(yàn)中研究了甲巰咪唑滲透泵片的制備，避免常規(guī)的片芯打孔和外層包衣的技術(shù)程序，簡化了制備工藝，降低了生產(chǎn)成本?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與材料

UV-5500型紫外可見分光光度計(jì)(上海元析儀器有限公司);RCZ-8A型智能藥物溶出儀(天津大學(xué)精密儀器廠);AB204-N型電子分析天平(梅特勒-托利多儀器有限公司);ZP-33型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(上海天合制藥機(jī)械有限公司)。甲巰咪唑(原料學(xué)，湖北興銀河藥業(yè)有限公司);羥丙基甲基纖維素(HPMC)K100 m，HPMC K15 m，乙基纖維素(EC，上?？房邓幱幂o料公司);硬脂酸鎂(浙江溫州市化學(xué)用料廠)。

2 方法與結(jié)果

2.1 單室三層滲透泵控釋片的制備

藥物層片芯:將過100目篩的藥物與輔料按處方量混合均勻，加入95% 乙醇溶液制軟材，用24目篩制粒，于50℃下干燥4 h，用20目篩整粒，然后加入適量硬脂酸鎂混合均勻，按片量填充于直徑5.5 mm淺凹沖模內(nèi)壓片，即得。

輔料包裹層:將過100目篩的HPMC與EC按處方量混合均勻，加入95% 乙醇溶液制軟材，24目篩制粒，50℃下干燥4 h，20目篩整粒，加入適量硬脂酸鎂混合均勻，備用。

滲透泵片:將一定量的輔料填入壓片機(jī)沖中，再將合適的藥物層片芯投入里面，將相同定量的輔料填到片芯的上層，用8 mm的淺凹沖壓片，調(diào)整好適當(dāng)?shù)膲毫Γ吹谩?/p>

2.2 釋放度測定方法的建立

測定波長選擇:精密稱取甲巰咪唑?qū)φ掌愤m量，加入pH=6.8磷酸鹽緩沖液溶液得質(zhì)量濃度5 μg/mL的溶液，在紫外分光光度計(jì)上掃描，結(jié)果在252 nm波長處有最大吸收，故選擇252 nm作為測定波長。輔料干擾試驗(yàn)，按照處方量稱取各輔料溶于釋放介質(zhì)中，于波長200～400 nm處掃描，結(jié)果表明于252 nm波長處，輔料對主藥測定無干擾。

標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制:精密稱量甲巰咪唑10 mg，置100 mL容量瓶中，釋放介質(zhì)(pH=6.8磷酸鹽緩沖液)溶解定容后，分別精密量取 0.1，0.25，0.5，1，5，10 mL 置 10 mL 容量瓶中，加入相應(yīng)釋放介質(zhì)至刻度，搖勻，按擬訂色譜條件中測定，以吸光度(A)和質(zhì)量濃度(C)進(jìn)行線性回歸，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程 A=0.011 4 C+0.005 5(r=0.999 9)，甲巰咪唑質(zhì)量濃度在5～50 μg/mL范圍內(nèi)與吸光度線性關(guān)系良好。

釋放度試驗(yàn):取本品，按2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅩD第一法，釋放介質(zhì)1 000 mL，溫度(37±0.5)℃，轉(zhuǎn)速100 r/min，分別在2，4，8 h取樣10 mL，同時(shí)補(bǔ)充等體積同溫釋放介質(zhì)，過0.45 μm微孔濾膜過濾后留取續(xù)濾液5 mL，用釋放介質(zhì)稀釋至10 mL。于252 nm波長處測定，以標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算質(zhì)量濃度，進(jìn)一步求算釋放百分率[5]。

2.3 處方優(yōu)化

參考相關(guān)文獻(xiàn)和大量的預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，HPMC K100 m，EC K15 m，EC的用量對藥物的釋放影響較大，決定對這3個(gè)因素進(jìn)行考察。片芯的總質(zhì)量固定為70 mg，其中主藥甲巰咪唑含10 mg。在大量的預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，采用 L9(34)正交試驗(yàn)，進(jìn)行處方優(yōu)化。因素水平見表1。

采用相似因子法對釋放曲線進(jìn)行評價(jià)[6]，以考察不同因素對釋藥行為的影響。考慮到初始的藥物釋放率為0，控制在8 h累積釋放達(dá)到85%以上是理想的，由此確定理想的釋放藥物曲線方程為 F=10.625 t/100。F為累積釋放率，t為釋放藥物時(shí)間。以各處方制得的滲透泵片的釋藥曲線與該理想曲線的相似程度 f2為評價(jià)指標(biāo)評價(jià)處方的優(yōu)劣。

表1 L9(34)正交試驗(yàn)因素水平表(mg)

f2=50 ×log｛[1+(1/n)∑(Rt－ Tt)2]-0.5×100｝

Rt和 Tt分別代表理想和受試曲線在 t時(shí)間的釋放度，n為測試點(diǎn)數(shù)。當(dāng) f2值在50～100時(shí)，表明兩條釋放曲線在各個(gè)測試點(diǎn)的平均差值不超過10%，認(rèn)為兩條曲線相似。f2值越接近100，兩條曲線的相似程度越高。

表2 L9(34)正交試驗(yàn)結(jié)果

由表2可知，理論最佳處方為A2B2C3，即藥物片芯層組成為甲巰咪唑10 mg，HPMC K15m 60 mg，輔料包裹上下層組成為HPMC K100 m 30 mg，EC 10 mg。

2.4 攪拌速率和釋藥介質(zhì)對釋藥的影響

通過釋放試驗(yàn)考察了不同攪拌轉(zhuǎn)速和釋藥介質(zhì)對滲透泵片釋藥的影響。轉(zhuǎn)速為120，100，75 r/min的釋放曲線幾乎重合，說明攪拌轉(zhuǎn)速對釋藥影響不大?？梢?，體內(nèi)腸胃的蠕動(dòng)情況將對夾芯滲透泵片釋藥的影響不大。在8 h溶出試驗(yàn)中，試驗(yàn)考察了pH=4.5，6.8和7.2，釋放曲線幾乎重合，說明酸堿度對本藥物釋放影響不大。

3 討論

正常的滲透泵制劑都要打1個(gè)釋放藥物的孔徑，需要激光打孔機(jī)器，在片芯上打1個(gè)針孔。當(dāng)孔徑大于一定限度時(shí)，釋藥速率會受環(huán)境影響而改變;孔徑小于低限時(shí)，滲透泵片內(nèi)部的靜壓較好。國外生產(chǎn)的激光打孔機(jī)價(jià)格較貴，相對制約國內(nèi)滲透泵制劑的生產(chǎn)。本試驗(yàn)制備的夾芯滲透泵片，卻能巧妙地避開這個(gè)打孔難題。通過調(diào)試上下層及片芯的處方構(gòu)成，來控制著整個(gè)釋藥過程。當(dāng)夾芯滲透泵片投入釋放介質(zhì)中后，與釋放介質(zhì)表面吸水膨脹，內(nèi)外層形成一個(gè)穩(wěn)定的滲透壓，正是這個(gè)滲透壓控制著主藥的釋放，從而達(dá)到控釋釋藥的目的[7-9]。

正常滲透泵片包衣時(shí)包衣膜的厚度也是影響藥物釋放的重要原因，太厚可能會將釋藥孔覆蓋住，使藥物難以正常釋放;太薄可能達(dá)不到期望的控釋效果[10-11]。

甲巰咪唑常釋制劑(規(guī)格為每片5 mg)開始劑量一般為1日30 mg，可按病情輕重調(diào)節(jié)為15～40 mg，1日最大量60 mg，分次口服。甲巰咪唑的緩釋片(規(guī)格為每片10 mg)的常用量一般可降到1日20 mg，可按病情輕重調(diào)節(jié)為10～30 mg，1日最大量40 mg，病情控制后逐漸減量。甲巰咪唑緩釋制劑不但可降低服藥量，減少服藥次數(shù)，維持穩(wěn)定治療，還可減少由藥物濃度過高帶來的不良反應(yīng)。

[1]甘 勇，潘衛(wèi)三，張汝華.難溶性藥物滲透泵型控釋制劑的研究進(jìn)展[J].世界科學(xué)技術(shù)中藥現(xiàn)代化，2002，4(2):53-57.

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