賈 萍，何夢(mèng)婕，王華飛，顧倩蘭，王曉麗，徐文芳

(四川省婦幼保健院藥劑科，四川 成都 610000)

藥品說(shuō)明書(shū)是載明藥品重要信息的法定文件，是選用藥品的法定指南[1]。超說(shuō)明書(shū)用藥是指臨床醫(yī)師在診療中不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定內(nèi)容之內(nèi)使用藥品，包括適應(yīng)證、給藥途徑、用法用量及適用人群等不在藥品說(shuō)明書(shū)記載范圍內(nèi)。由于目前已上市的藥品說(shuō)明書(shū)可能不包括使用的最佳治療方案，不能滿足臨床需求，故醫(yī)師會(huì)不可避免地選擇超藥品說(shuō)明書(shū)用藥。本研究中對(duì)我院門診婦產(chǎn)科處方超說(shuō)明書(shū)用藥的現(xiàn)狀進(jìn)行調(diào)查，探討了超說(shuō)明書(shū)用藥的相關(guān)問(wèn)題和對(duì)策。

1 資料與方法

從2014年1至6月，每月隨機(jī)選取4 d作為抽樣日，對(duì)每個(gè)抽樣日門診婦產(chǎn)科處方隨機(jī)抽取100張。采用Microsoft Access數(shù)據(jù)庫(kù)記錄抽取處方數(shù)據(jù)，包括年齡、臨床診斷、用藥情況(藥品通用名、規(guī)格、劑量、給藥頻次、給藥途徑)。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的最新版藥品說(shuō)明書(shū)，從適應(yīng)證、給藥劑量、給藥頻次、給藥途徑和適應(yīng)人群5個(gè)方面，對(duì)每張?zhí)幏街械拿總€(gè)用藥記錄逐項(xiàng)判斷是否與藥品說(shuō)明書(shū)相符，給藥劑量是否超出或低于說(shuō)明書(shū)規(guī)定劑量±20%;若不相符，則判斷為超說(shuō)明書(shū)用藥。每張?zhí)幏降挠盟幱涗浀某f(shuō)明書(shū)用藥結(jié)果由科室審核發(fā)藥藥師和婦產(chǎn)科臨床藥師雙人復(fù)核判斷。

2 結(jié)果與分析

2.1 調(diào)查結(jié)果

共抽取處方2 400張，其中超說(shuō)明用藥394張(16.42%)，詳細(xì)分類見(jiàn)表1。結(jié)果顯示，超說(shuō)明書(shū)用藥以超適應(yīng)證和超劑量為主，共占抽取處方超說(shuō)明書(shū)用藥的78.16%。394張超說(shuō)明書(shū)用藥處方使用頻次居前10位的藥物見(jiàn)表2。發(fā)生率較高的藥物是屈螺酮炔雌醇片、熊去氧膽酸片、去氧孕烯炔雌醇片、左氧氟沙星膠囊、硝苯地平片(或控釋片)等。

表1 394張?zhí)幏匠f(shuō)明書(shū)用藥情況

超適應(yīng)證用藥:如屈螺酮炔雌醇片和去氧孕烯炔雌醇片，兩藥都屬于復(fù)方短效口服避孕藥，說(shuō)明書(shū)上規(guī)定的適應(yīng)證是避孕，超說(shuō)明書(shū)用藥處方主要是醫(yī)生診斷為功能失調(diào)性子宮出血，目的是調(diào)經(jīng)、止血。2009年《功能失調(diào)性子宮出血臨床診斷治療指南(草案)》[2]中對(duì)于無(wú)排卵型功血的治療指出，止血可使用復(fù)方短效口服避孕藥，且調(diào)節(jié)月經(jīng)周期也可使用口服避孕藥，該類超說(shuō)明書(shū)的適應(yīng)證有循證依據(jù)的支持。又如硝苯地平片(或控釋片)，處方診斷為先兆早產(chǎn)開(kāi)具硝苯地平片(或控釋片)。硝苯地平屬于鈣通道阻斷劑，說(shuō)明書(shū)上規(guī)定的適應(yīng)證是治療高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、慢性穩(wěn)定型心絞痛，并沒(méi)有用于治療先兆流產(chǎn)或早產(chǎn)的內(nèi)容。查詢相關(guān)文獻(xiàn)和指南，第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》[3]和2014年《早產(chǎn)的臨床診斷與治療指南》[4]中都指出，硝苯地平是用于抑制宮縮的鈣通道阻斷劑，通過(guò)抑制鈣離子通過(guò)平滑肌細(xì)胞膜上的Ca2+的重吸收，從而抑制子宮平滑肌興奮性收縮來(lái)起到保胎的作用。硝苯地平能降低7 d內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的24%，孕34周前發(fā)生早產(chǎn)的17%;減少呼吸窘迫綜合征37%，壞死性小腸炎79%，腦室周圍出血41%。薈萃分析顯示[5]，硝苯地平延長(zhǎng)孕周的作用可能優(yōu)于其他宮縮抑制劑。《中國(guó)國(guó)家處方集》[6]及《英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)早產(chǎn)指南》[7]對(duì)其給藥劑量作了相應(yīng)的推薦。

表2 394張超說(shuō)明書(shū)用藥處方使用頻次前10位藥物使用情況

超劑量、超用藥頻次:如左氧氟沙星，左氧氟沙星膠囊超說(shuō)明書(shū)使用處方主要是臨床醫(yī)生依舊延續(xù)老版說(shuō)明書(shū)的用法用量，1次 0.2 g、每日 2次，或 1次 0.1 g、每日 3次開(kāi)具處方，但 2012年12月31日國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局下發(fā)了關(guān)于修訂左氧氟沙星口服和注射劑說(shuō)明書(shū)的通知，對(duì)左氧氟沙星口服和注射劑的用法用量作了統(tǒng)一修訂，常用劑量統(tǒng)一為250，500，750 mg，用藥次數(shù)統(tǒng)一為每日1次。我院左氧氟沙星膠囊說(shuō)明書(shū)在2013年7月5日作了相應(yīng)的修改。左氧氟沙星屬于第3代喹諾酮類抗菌藥物，根據(jù)其藥代動(dòng)力學(xué)(PK)/藥效動(dòng)力學(xué)(PD)的特點(diǎn)，其殺菌作用呈濃度依賴性，具有明顯的抗生素后效應(yīng)(PAE)，且半衰期較長(zhǎng)，因而適宜日劑量單次給藥，降低給藥頻次、增大給藥劑量有益于降低細(xì)菌耐藥率的發(fā)生。又如熊去氧膽酸片，是用于治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的一線用藥，說(shuō)明書(shū)上規(guī)定的用法用量是成人口服，每日8～10 mg/kg，早、晚分次給予。我院婦產(chǎn)科醫(yī)生主要開(kāi)具的用法用量是口服每次250 mg，每日4次，每日總劑量1 g。第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》[3]指出，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥中熊去氧膽酸的常用劑量為每日1 g或15 mg/(kg·d);2011年《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南[8]中對(duì)熊去氧膽酸的劑量建議按照15 mg/(kg·d)的劑量分3次口服，常規(guī)劑量療效不佳而又未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)時(shí)，可加大劑量為 1.5 ～2.0 g/d。

2.2 原因分析

藥品說(shuō)明書(shū)更新滯后或本身內(nèi)容不規(guī)范:醫(yī)學(xué)實(shí)踐的不斷發(fā)展與藥品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容更新遲緩之間的矛盾是導(dǎo)致超說(shuō)明書(shū)用藥行為不可避免的主要原因[9]。隨著臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的增加，藥品的適應(yīng)證和主治功能都會(huì)有所變化，從而優(yōu)先于或區(qū)別于上市前藥品說(shuō)明書(shū)所限定范圍[10]。因此，藥品說(shuō)明書(shū)不一定代表該藥目前最新的治療及應(yīng)用信息。

制藥企業(yè)對(duì)說(shuō)明書(shū)修訂動(dòng)力不足:制藥企業(yè)若要修改說(shuō)明書(shū)需主動(dòng)提出申請(qǐng)，同時(shí)提供大量的藥品安全性和有效性數(shù)據(jù)，此過(guò)程既費(fèi)時(shí)又耗費(fèi)大量財(cái)力，大多數(shù)制藥企業(yè)出于各方面考慮，選擇放棄對(duì)藥品說(shuō)明書(shū)修改的申請(qǐng)。

關(guān)于孕婦、兒童、老年人等特殊人群的藥物安全性信息不足:由于臨床試驗(yàn)的操作可行性和倫理學(xué)因素，說(shuō)明書(shū)經(jīng)常注明該藥物在該類人群中的療效和安全性信息尚未得到證實(shí);臨床用藥無(wú)據(jù)可依，也是超說(shuō)明書(shū)用藥高發(fā)不可避免的因素。如我院匹多莫德片、鹽酸丙卡特羅片、枸櫞酸莫沙必利分散片等藥品說(shuō)明書(shū)針對(duì)孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年用藥等特殊人群用藥均描述的是安全性尚不確定。

臨床需求方面:當(dāng)患者病情危重或在終末期時(shí)，沒(méi)有合理的替代藥品，醫(yī)生可能會(huì)嘗試使用臨床實(shí)踐、專業(yè)討論或文獻(xiàn)報(bào)道獲得的超說(shuō)明書(shū)用藥。

3 對(duì)策和建議

超說(shuō)明書(shū)用藥在國(guó)外非常普遍。2011年，美國(guó)食品藥物管理局(FDA)強(qiáng)調(diào)，“若使用藥品說(shuō)明書(shū)之外用法，醫(yī)生應(yīng)充分了解該藥品，并且具有強(qiáng)有力的科學(xué)依據(jù)和臨床證據(jù)，并就藥品的使用和效果做好記錄”，但不允許制藥公司對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行推廣。藥品說(shuō)明書(shū)是藥品使用的法律依據(jù)，目前我國(guó)尚未出臺(tái)相應(yīng)的政策規(guī)范超說(shuō)明書(shū)用藥[11－13]。廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布了國(guó)內(nèi)首個(gè)專家共識(shí)，四川省藥學(xué)會(huì)也出臺(tái)了超說(shuō)明書(shū)用藥專家共識(shí)，建議在具備了某些條件后，臨床可以適當(dāng)超說(shuō)明書(shū)用藥。

通過(guò)本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，超說(shuō)明書(shū)用藥情況在我院門診婦產(chǎn)科處方中時(shí)有出現(xiàn)，醫(yī)生常根據(jù)國(guó)內(nèi)外臨床用藥指南、衛(wèi)生部統(tǒng)編教科書(shū)或文獻(xiàn)報(bào)道而超說(shuō)明書(shū)用藥，且長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐已證明其療效和安全性。其中大部分均利用藥品自身藥理特性發(fā)揮治療作用，有較高的循證依據(jù)。建議國(guó)家盡快出臺(tái)超說(shuō)明書(shū)用藥政策，明確部分超說(shuō)明書(shū)用藥的合法性及法律責(zé)任，確?；颊叩玫疆?dāng)前最佳治療的權(quán)利，并能規(guī)避醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn);醫(yī)院醫(yī)務(wù)部門應(yīng)加強(qiáng)對(duì)臨床醫(yī)師用藥的管理，制訂相關(guān)的規(guī)章制度，對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥進(jìn)行備案，定期交醫(yī)院藥事管理委員會(huì)和倫理委員會(huì)審議討論，通過(guò)后才可使用;同時(shí)，加強(qiáng)藥師的藥品使用知識(shí)培訓(xùn)，提高專業(yè)素養(yǎng)，藥師對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥情況應(yīng)進(jìn)行認(rèn)真調(diào)研，分析其合理性及必要性。建議醫(yī)生在臨床用藥時(shí)注意權(quán)衡利弊，盡量按照藥品說(shuō)明書(shū)中規(guī)定的要求使用藥物;若有特殊情況需要超說(shuō)明書(shū)用藥時(shí)，應(yīng)以充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持為前提;并將超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)利弊告知患者，使患者自愿同意并簽署知情同意書(shū)，充分考慮患者利益，避免醫(yī)療糾紛和執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)。

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