阮新建，劉 暢，王劍飛

(中國人民解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院，北京 100700)

近年來，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率呈逐漸上升趨勢[1]，由于早期缺乏特異性臨床表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)明顯癥狀多為晚期，此時全身化學(xué)治療(簡稱化療)成為主要治療手段，但療效有限。近年來，針對腫瘤形成機制研究的不斷深入，化療聯(lián)合靶向治療成為臨床腫瘤醫(yī)師關(guān)注的熱點。目前，國際上公認的FOLFIRI化療方案是治療晚期結(jié)直腸癌較有效的方案之一，而貝伐珠單抗(Bevacizumab)作為血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的人源化單克隆抗體，國外多項研究證實其聯(lián)合FOLFIRI方案化療具有協(xié)同作用。筆者觀察了其聯(lián)合FOLFIRI方案治療的晚期結(jié)直腸癌的近期療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月至2013年12月醫(yī)院收治的經(jīng)組織學(xué)或細胞學(xué)確診的晚期結(jié)直腸癌患者28例，治療前檢查血常規(guī)、尿常規(guī)及大便常規(guī)基本正常，肝、腎功能≤正常值1.5倍，無重要器官功能嚴重損害，無明顯化療禁忌證;均有CT及MRI等可檢查可評估的客觀腫瘤病灶;行為狀態(tài)(ECOG)評分為0～2分，預(yù)計生存期≥3個月。其中男16例，女12例;年齡43～70歲，中位年齡58歲;其中結(jié)腸癌17例，直腸癌11例;一線治療7例，二線治療12例，三線及以上治療9例。

1.2 治療方法

FOLFIRI化療方案:鹽酸伊立替康注射液(輝瑞制藥有限公司，規(guī)格為每瓶 2 mL ∶40 mg，5 mL ∶0.1 g)180 mg/m2，第 1 天靜脈滴注，第1，2天亞葉酸鈣注射液(規(guī)格為每瓶10 mL∶100 mg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)200 mg/m2靜脈滴注2 h，第1，2天氟尿嘧啶注射液(規(guī)格為每支10 mL∶0.25 g，天津金耀氨基酸限公司)400 mg/m2靜脈注射;第1，2天600 mg/m2持續(xù)靜脈輸注22 h。在使用FOLFIRI方案基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用貝伐珠單抗注射液(規(guī)格為每瓶100 mg∶4 mL，羅氏制藥有限公司)，于每周期化療后第2天用藥1次，用量為5 mg/kg，首次應(yīng)用靜脈滴注90 min以上，如果第1次滴注耐受良好，第2次滴注可為60 min以上，如果60 min也耐受良好，以后的滴注可控制在30 min以上。每2周為1個周期，每3周期評價療效?；颊叱掷m(xù)治療直至病情進展或毒性不能耐受。

1.3 療效判定標準

根據(jù)實體瘤療效反應(yīng)的評價標準(RECIST)[2]，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)?？傆行?RR)為 CR+PR。疾病控制率(DCR)為 CR+PR+SD。按美國國立癌癥研究所常見毒性事件(NCI－CTC)3.0毒性評價標準[3]對不良反應(yīng)進行分級，分為0～Ⅳ級。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件處理。計量資料行 t檢驗，計數(shù)資料行卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

28例患者均接受了3～12個周期治療。療效結(jié)果見表1。觀察到的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制(白細胞減少、貧血、血小板下降)、惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損害、神經(jīng)毒性等，以Ⅰ～Ⅱ級為主，Ⅲ～Ⅳ級少見。其中Ⅲ～Ⅳ級白細胞減少4例，Ⅲ級惡心嘔吐2例，Ⅲ級腹瀉1例。與貝伐珠單抗相關(guān)的不良反應(yīng)主要為高血壓5例，蛋白尿3例，鼻出血2例，均為1～2級，經(jīng)積極對癥處理后好轉(zhuǎn)，不影響后續(xù)治療，全部病例均未見動脈血栓形成、胃腸穿孔等嚴重不良事件，無治療相關(guān)死亡。詳見表2。

表1 28例患者近期療效分析[例(%)]

表2 28例患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[例(%)]

3 討論

目前，對于晚期結(jié)直腸癌患者，全身化療已成為臨床治療的首選。傳統(tǒng)化療方案以5－FU為基礎(chǔ)，其治療的中位生存期在12個月左右。循證醫(yī)學(xué)表明，以奧沙利鉑或伊立替康為主的聯(lián)合5－FU的化療方案能使晚期結(jié)直腸癌患者生存獲益，將中位生存期從12個月提高到18～21個月[4－5]。因此，F(xiàn)OLFOX及FOLFIRI方案已成為目前結(jié)直腸癌患者一線或二線標準的治療方案。

近年來，隨著對分子靶向藥物的深入研究，作為血管生成抑制劑之一的貝伐珠單抗，在結(jié)直腸癌中的臨床研究中，給晚期結(jié)直腸癌患者帶來了更多希望。新生血管生成是腫瘤發(fā)生、增殖、侵襲的必要條件，而VEGF是影響新生血管形成的最重要因素。VEGF在結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤細胞中表達增高，而患者VEGF的過度表達與癌細胞侵襲生長、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險性增加、預(yù)后差等密切相關(guān)[6]。貝伐珠單抗通過與內(nèi)源性VEGF競爭性結(jié)合VEGF受體，從而抑制血管內(nèi)皮細胞的有絲分裂，減少新生血管形成，最終抑制腫瘤生長，抑制轉(zhuǎn)移性疾病發(fā)展[7]。2010年發(fā)表的一項涉及5項研究共2 728例患者的薈萃分析結(jié)果顯示[8]，貝伐珠單抗聯(lián)合標準化療較單純化療有顯著的生存優(yōu)勢，患者的無進展生存期延長17.1%，總生存期延長8.6%，晚期結(jié)直腸癌患者治療后的中位生存時間從單純化療的18～21個月進一步延長到超過24個月。因此，抗 E GF治療開創(chuàng)了晚期結(jié)直腸癌靶向治療的新篇章。

本試驗結(jié)果顯示，二線及二線以上治療的晚期患者21例，占總?cè)巳旱?5%，但仍然取得了25%的客觀有效率和71.43%的疾病控制率，這與國內(nèi)外類似研究結(jié)果相近[9]，說明了貝伐珠單抗聯(lián)合常見化療方案治療晚期結(jié)直腸癌的有效性。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為骨髓抑制(白細胞減少、中性粒細胞減少、血小板下降)、皮疹、惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損害、神經(jīng)毒性等，以Ⅰ～Ⅱ級為主，Ⅲ～Ⅳ級少見。由于貝伐珠單抗的作用原理不同于化療藥物，具有專一性和非細胞毒的特點，其最大優(yōu)點是不會引起腫瘤耐藥，毒副反應(yīng)相對較少，這對聯(lián)合化療十分有利，可有效提高患者的順應(yīng)性，緩解癥狀，改善患者預(yù)后[10]。本試驗中不良反應(yīng)主要為輕中度的高血壓(17.86%)和蛋白尿(10.71%)，經(jīng)過積極對癥處理后好轉(zhuǎn)，不影響后續(xù)治療[11]，未見嚴重不良事件及相關(guān)死亡。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI化療方案治療晚期結(jié)直腸癌療效確切、疾病控制率高，不良反應(yīng)無明顯加重，具有較好的安全性，患者耐受性好，是目前治療晚期結(jié)直腸癌較好的選擇。

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