鄭惠良 楊瑩 鄭斐洋 施佳辰

大劑量甲氨碟呤治療骨肉瘤的臨床療效分析

鄭惠良 楊瑩 鄭斐洋 施佳辰

目的 分析大劑量甲氨蝶呤治療骨肉瘤的臨床情況。方法 骨肉瘤患者30例均行大劑量甲氨蝶呤治療, 分析患者臨床治療具體情況。結(jié)果 30例骨肉瘤患者近期療效總有效率為73.3%(22/30),不良反應主要包括消化道不適、骨髓抑制、肝功能損害、皮膚黏膜損傷。結(jié)論 大劑量甲氨蝶呤治療骨肉瘤具有良好效果, 但大劑量甲氨蝶呤有較強化療藥物毒性, 不良反應高, 需密切監(jiān)測患者血藥濃度,積極處理各種并發(fā)癥, 保證患者可以順利化療。

大劑量；甲氨蝶呤；骨肉瘤；治療

骨肉瘤是臨床常見的的骨原發(fā)惡性腫瘤, 病情進展快、肺轉(zhuǎn)移早、惡性程度高, 通常患者在確診后有高達40%患者病情已到晚期, 有1/2患者術(shù)后存在復發(fā)情況。通常骨肉瘤患者在之前行截肢手術(shù), 生存率依然較低, 多數(shù)患者不經(jīng)治療≤2年時間就會死亡。甲氨蝶呤(MTX)是目前惡性腫瘤常用化療藥物, 但臨床情況尚未明確, 為了保證患者安全化療,作者對30例骨肉瘤使用大劑量甲氨蝶呤患者進行分析, 其臨床情況分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2011年3月～2013年4月收治的30例骨肉瘤患者作為觀察對象, 經(jīng)病理或細胞學檢查為骨肉瘤患者［1］；男18例, 女12例；年齡24～70歲, 平均年齡(37.9±8.1)歲；白細胞＞4.0×109/L, 血小板＞120×109/L；按照Enneking分期標準, ⅡA～ⅡB期26例, Ⅲ期4例；股骨下端13例, 脛骨上端7例, 肱骨3例, 股骨上端3例, 尺骨上端2例, 上頜骨1例, 根骨1例；患者肝腎功能正常, 未合并其他疾病。

1.2 方法 患者第1天靜脈輸注1500～2000 ml水化堿化尿液, 靜脈滴注200 ml的5%碳酸氫鈉, 口服碳酸氫鈉片。第2天記錄24 h出入量, 測量尿酸堿度。尿液pH值＞7.5, 取8～12 g/m2MTX+500 ml的5%葡萄糖注射液靜脈滴注4 h, 隨后繼續(xù)水化堿化尿液, 使患者24 h尿量＞2800 ml, 尿pH值＞7.0, 根據(jù)患者情況使用止吐、保肝等藥物輔助治療；MTX靜脈滴注結(jié)束后8 h以亞葉酸鈣(CF)解救, 9～15 mg/m2肌內(nèi)注射, 6 h/次, 共12次。監(jiān)測患者0、24、48、72 h MTX血藥濃度, 調(diào)整MTX劑量。0 h MTX血藥濃度＜700 μmol/LMTX劑量增加2 g/m2, 48 h＜1 μmol/L, 增加CF用量及次數(shù), 使72 h＜0.2 μmol/L。第3天繼續(xù)水化堿化尿液, 以100 mg CF+100 ml 0.9%氯化鈉溶液漱口, 3次/d。共3 d, 第4天以粒細胞集落刺激因子、白介素-Ⅱ皮下注射, 促進患者骨髓功能恢復。

1.3 評價指標 近期效果根據(jù)WHO標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(NC)、進展(PD)。CR：病灶完全消失,持續(xù)時間1個月以上；PR：病灶體積縮小1/2以上, 持續(xù)時間1個月以上；NC：病灶體積縮小不及1/2, 或增加1/4；進展：病灶較治療前增加體積1/4以上, 或出現(xiàn)新病灶?？傆行?(PR+CR)/總例數(shù)×100%。

不良反應：按照《抗腫瘤藥物毒副反應分度標準》, 共分為5級, 分別為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級。級別越高, 不良反應越嚴重。

2 結(jié)果

2.1 患者近期療效 30例骨肉瘤患者, CR 2例, PR 20例, NC 7例, PD 1例, 總有效率為73.3%(22/30)。

2.2 不良反應分析 30例患者不良反應主要包括消化道不適(惡心嘔吐、食欲差、腹瀉)、骨髓抑制(白細胞、血小板及粒細胞減少)、肝功能損害(食欲不振、肝區(qū)疼痛、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高)、皮膚黏膜損傷(口腔潰瘍、咽喉炎、胃炎)。見表1。

表1 30例患者的不良反應情況分析(n, %)

3 討論

骨肉瘤是臨床危害人類健康的常見惡性腫瘤之一, 病情進展快, 極易轉(zhuǎn)移到肺部, 通過單純手術(shù)截肢, 并不具有較高的治療效果。術(shù)后多數(shù)患者會出現(xiàn)腹腔轉(zhuǎn)移及復發(fā)情況,危及患者生命安全。目前臨床對骨肉瘤的治療, 多采用手術(shù)、放療、化療等綜合治療?；熓峭砥诠侨饬龌颊吖孟⒅委?且具有較佳效果, 使化療逐漸應用到早期患者輔助治療, 以免發(fā)生癌細胞轉(zhuǎn)移。

MTX是一種葉酸抗代謝藥物, 對機體細胞中二氫葉酸還原酶產(chǎn)生直接性抑制作用, 特異性阻斷DNA合成, 以此殺滅癌細胞。據(jù)大量研究資料［3］表明, 使用大劑量MTX與腫瘤細胞殺傷反應之間存在陡峭的量-效曲線, 化療藥物增加1倍, 可增加1個指數(shù)級的腫瘤細胞殺滅數(shù)量。當患者機體細胞內(nèi)保持MTX一定濃度水平, 對提高患者腫瘤效果, 抑制癌細胞轉(zhuǎn)移有顯著意義。在臨床應用MTX治療時, 每增加MTX含量1～5 g/m2時, 可穿過血腦屏障、血睪屏障及血眼屏障等生理屏障, 并可以直接作用于腫瘤細胞, 減輕耐藥性, 直接殺死腫瘤細胞, 提高患者的治療效果。目前MTX化療劑量多在8～12 g/m2, 其用量大, 采用CF解救, 依然存在較高的化療毒副反應。在本組研究中, 30例骨肉瘤患者近期療效總有效率為73.3%, 不良反應主要包括消化道不適、骨髓抑制、肝功能損害、皮膚黏膜損傷。結(jié)果顯示, 大劑量MTX治療骨肉瘤具有較高的治療效果, 而如何降低及預防毒副反應的發(fā)生是臨床需要重點關(guān)注問題。通常MTX劑量使用情況會影響患者預后質(zhì)量, 同個體積不同時期體內(nèi)MTX代謝程度是不同的, 在血藥濃度監(jiān)測中平均血藥濃度＞700 μmol/L,當患者某次用藥后血藥濃度未達到規(guī)定范圍時, 下次用藥劑量應增加2 g/m2,可確保MTX用藥劑量強度符合［4］。CF是MTX后常用解救藥物, 根據(jù)患者用藥后血藥濃度, 多在MTX靜脈滴注后8 h以CF解救, 并根據(jù)血藥濃度情況, 及時調(diào)整CF用藥劑量以判斷MTX是否清除延遲, 明確給藥間隔時間和次數(shù)。

在本組研究中, 患者不良反應主要包括消化道不適(惡心嘔吐、食欲差、腹瀉)、骨髓抑制(白細胞、血小板及粒細胞減少)、肝功能損害(食欲不振、肝區(qū)疼痛、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高)、皮膚黏膜損傷(口腔潰瘍、咽喉炎、胃炎)。惡心嘔吐患者及時靜脈輸液, 補充電解質(zhì), 給予抑酸藥物和胃黏膜保護劑；肝區(qū)疼痛、厭食患者以降酶藥物、還原型谷胱甘肽等保肝治療, 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)恢復正常；口腔黏膜、消化道黏膜損害患者, 以100 mg CF+100 ml 0.9%氯化鈉溶液漱口, 保護黏膜；骨髓抑制患者以粒細胞集落刺激因子、白介素-Ⅱ皮下注射, 促進患者骨髓功能恢復。

綜上所述, 大劑量甲氨蝶呤治療骨肉瘤具有良好效果,但大劑量甲氨蝶呤有較強化療藥物毒性, 不良反應高, 需密切監(jiān)測患者血藥濃度, 積極處理各種并發(fā)癥, 保證患者可順利化療。

［1］ 李濤, 郭洪敏, 田寶方, 等.大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合順鉑治療骨肉瘤的效果分析.實用癌癥雜志, 2014, 29(7):886.

［2］ 張林, 徐建立, 陳國強, 等.大劑量甲氨蝶呤在骨肉瘤化療中的應用及并發(fā)癥的處理.中國骨腫瘤骨病, 2010, 9(6):481.

［3］ 湯麗娜, 岳娟, 林峰.大劑量甲氨蝶呤治療成人骨肉瘤的血藥濃度監(jiān)測分析.山東醫(yī)藥, 2011, 51(33):53-54.

［4］ 林峰, 陶鈞, 蔡訊, 等.大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合順鉑治療骨肉瘤的臨床研究.臨床腫瘤學雜志, 2006, 11(1):11-14.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.11.117

2014-11-19］

450000 鄭州大學醫(yī)學實驗中心(鄭惠良 楊瑩)；美國加州大學歐文學校(鄭斐洋)；鄭州大學基礎(chǔ)醫(yī)學院2012級(施佳辰)