許莉軍，陳 適，盧 琳，陸召麟

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科衛(wèi)生部?jī)?nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730

周期性庫(kù)欣綜合征一例報(bào)告

許莉軍，陳 適，盧 琳，陸召麟

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科衛(wèi)生部?jī)?nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730

周期性庫(kù)欣綜合征;繼發(fā)性骨質(zhì)疏松

庫(kù)欣綜合征 (Cushing's syndrome，CS)又稱(chēng)皮質(zhì)醇增多癥，是以高皮質(zhì)醇血癥為特征表現(xiàn)的臨床綜合征，周期性庫(kù)欣綜合征是非常罕見(jiàn)的庫(kù)欣綜合征疾病類(lèi)型，本文報(bào)道一例周期性庫(kù)欣綜合征，希望為臨床醫(yī)生遇到此類(lèi)疾病時(shí)提供參考。

臨床資料

患者，女，30歲，以“臉略變圓、體重增加4年，骨折2年”于2012年12月19日入住本院?；颊?008年逐漸出現(xiàn)體重增加，伴臉略變圓、腰圍增粗、碰撞后易出瘀斑。2010年8月下樓時(shí)踩空摔倒后出現(xiàn)右小指基底骨折，2012年3月滑倒后出現(xiàn)右肱骨外髁頸骨折。2012年5月3日因反復(fù)骨折來(lái)本院就診，診為“骨量減少，骨折史，維生素D缺乏”，予碳酸鈣D3(鈣爾奇D)0.6 g每天1次，膽維丁乳 (英康利) 1 ml每半月1次，阿侖膦酸鈉 (福善美)70 mg每周1次。2012年9月3日于本院查血鈣2.41 mmol/L，血磷0.84 mmol/L，堿性磷酸酶74 U/L，甲狀旁腺激素146 ng/L，24 h尿游離皮質(zhì)醇282.8 nmol(正常值28～276 nmol)，促腎上腺皮質(zhì)激素9.9 pmol/L。因甲狀旁腺激素較高，予碳酸鈣D30.6 g每天2次，骨化三醇0.25 μg每天2次，服用7 d后甲狀旁腺激素仍為131 ng/L。2012年10月29日查血漿促腎上腺皮質(zhì)激素14.7 pmol/L，血皮質(zhì)醇770.6 nmol/L，門(mén)診以“高甲狀旁腺激素血癥原因待查?庫(kù)欣綜合征?”收入院。發(fā)病以來(lái)，患者飲食正常，睡眠可，大小便正常，近4年體重增加6 kg，身高無(wú)明顯變矮。

既往史:慢性蕁麻疹病史4年，高血壓病史8月。

查體:血壓105/65 mm Hg，體質(zhì)量指數(shù)20.6 kg/m2，腰圍 84 cm，臉略圓，皮膚變薄，鎖骨上脂肪墊(+)，無(wú)水牛背、紫紋、瘀斑，無(wú)痤瘡。唇上少量毳毛。甲狀腺不大。無(wú)觸發(fā)泌乳。心率70次/min，律齊。棘突無(wú)叩、壓痛。入院后完善相關(guān)檢查，行骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)篩查，血鈣2.30 mmol/L、磷1.11 mmol/L、堿性磷酸酶80 U/L，甲狀旁腺激素139 ng/L，25羥維生素D313.1 ng/ml，游離鈣1.12 mmol/L，1，25羥維生素D3123.64 pg/ml，Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列0.4 ng/ml。提示患者存在高甲狀旁腺激素血癥，且存在維生素D營(yíng)養(yǎng)不良，但鈣、磷水平均正常。雙能X線骨密度儀檢測(cè):L2-4Z值－1.2，股骨頸 Z值－1.6，大粗隆Z值－2.4，全髖Z值－1.9，提示骨量減少，但與門(mén)診檢查結(jié)果相比有改善，結(jié)合患者有病理性骨折史，考慮嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥診斷。因患者多次查甲狀旁腺激素升高，血鈣不高，還考慮亞臨床原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)或繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的可能，為收集更多證據(jù)，行甲狀旁腺定位檢查。甲狀旁腺超聲檢查，雙側(cè)甲狀旁腺區(qū)未見(jiàn)明顯異常。甲狀旁腺甲氧基異丁基異腈顯像未見(jiàn)明顯異常。定位檢查不支持原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，故甲狀旁腺激素升高考慮為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。因患者病史中曾有臉略變圓、體重增加病史，且有促腎上腺皮質(zhì)激素升高，故考慮庫(kù)欣綜合征可能。血清總皮質(zhì)醇節(jié)律示8AM-4PM-0AM分別為668.20、461.47、586.78 nmol/L，提示血皮質(zhì)醇節(jié)律消失。小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)24 h尿游離皮質(zhì)醇對(duì)照日為1426.0 nmol，小劑量服藥日為1320.7 nmol，考慮診斷庫(kù)欣綜合征。由于患者較緊張，睡眠欠佳，為排除假性庫(kù)欣狀態(tài)，行胰島素低血糖試驗(yàn)，結(jié)果不能被興奮，庫(kù)欣綜合征診斷明確。

患者血漿促腎上腺皮質(zhì)激素＞2.2 pmol/L，考慮促腎上腺皮質(zhì)激素依賴(lài)性庫(kù)欣綜合征。行大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)24 h尿游離皮質(zhì)醇對(duì)照日為1856.8 nmol，大劑量服藥日為623.0 nmol，提示大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)可被抑制，支持庫(kù)欣病可能大。垂體磁共振成像動(dòng)態(tài)增強(qiáng):垂體右翼偏上部小片狀延遲強(qiáng)化減低區(qū)，微腺瘤不除外。為明確病變部位在垂體還是異位尿游離皮質(zhì)醇綜合征，行巖下靜脈取血:經(jīng)去氨加壓素刺激后，巖下促腎上腺皮質(zhì)激素/外周促腎上腺皮質(zhì)激素大于3，提示促腎上腺皮質(zhì)激素為垂體來(lái)源，垂體瘤診斷明確。右側(cè)巖下促腎上腺皮質(zhì)激素/左側(cè)促腎上腺皮質(zhì)激素大于1.4，提示垂體瘤為右側(cè)來(lái)源可能性大。因患者在病程中曾24 h尿游離皮質(zhì)醇正常，但入院后24 h尿游離皮質(zhì)醇卻明顯升高，考慮周期性庫(kù)欣綜合征可能。監(jiān)測(cè)患者在院期間和出院后24 h尿游離皮質(zhì)醇變化，觀察到患者尿游離皮質(zhì)醇呈峰谷波動(dòng)變化，且有三峰兩谷，其峰值分別出現(xiàn)在2013年1月3、29日和2月15日，谷值出現(xiàn)在1月16日和2月3日，估計(jì)其周期約為40 d(表1)。

表1 患者24 h尿游離皮質(zhì)醇變化

討論

患者為青年女性，隱匿起病，慢性病程。患者病程中因滑倒出現(xiàn)肱骨骨折，為低于身高高度出現(xiàn)的非暴力骨折，根據(jù)2011版中國(guó)骨質(zhì)疏松診療指南［1］，嚴(yán)重骨質(zhì)疏松診斷明確。患者甲狀旁腺激素升高，應(yīng)首先除外原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。但4年前患者逐漸臉略變圓，體重增加，腰圍增粗，皮膚變薄，故臨床上疑診庫(kù)欣綜合征引起的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。入院后查血皮質(zhì)醇節(jié)律消失，24 h尿游離皮質(zhì)醇升高，小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)不能抑制后者升高，定性診斷庫(kù)欣綜合征［2］。血漿促腎上腺皮質(zhì)激素＞2.2 pmol/L，大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)?zāi)芤种?4 h尿游離皮質(zhì)醇升高。垂體磁共振成像動(dòng)態(tài)增強(qiáng)示垂體右翼偏上部小片狀延遲強(qiáng)化減低區(qū)，微腺瘤不除外。去氨加壓素刺激下行巖下靜脈取血提示庫(kù)欣病診斷明確。

患者病情隱匿，以骨折起病，但庫(kù)欣綜合征臨床表現(xiàn)不顯著，故考慮亞臨床庫(kù)欣綜合征或周期性庫(kù)欣綜合征的可能。周期性庫(kù)欣綜合征是非常罕見(jiàn)的庫(kù)欣綜合征疾病類(lèi)型，經(jīng)典的周期性庫(kù)欣綜合征的診斷需要觀察到三峰兩谷改變［3］。該患者隨診過(guò)程中觀察到三峰兩谷改變，且皮質(zhì)醇呈周期性變化的趨勢(shì)明顯，故考慮周期性庫(kù)欣綜合征診斷成立。本患者門(mén)診查尿游離皮質(zhì)醇正常，提示處于其皮質(zhì)醇正常期，給門(mén)診醫(yī)生帶來(lái)了一定困惑。周期性庫(kù)欣綜合征病因不清，可能與腫瘤細(xì)胞周期出血、異位腫瘤接受皮質(zhì)醇負(fù)反饋、下丘腦促皮質(zhì)素釋放激素周期分泌、皮質(zhì)激素結(jié)合球蛋白缺乏致促腎上腺皮質(zhì)激素和血皮質(zhì)醇周期波動(dòng)、異位促腎上腺皮質(zhì)激素瘤表面表達(dá)Ghrelin等激素受體，或細(xì)菌感染時(shí)(細(xì)胞因子增高)促腎上腺皮質(zhì)激素增高等有關(guān)［4-5］。Meinardi等［6］觀察到周期性庫(kù)欣綜合征患者中庫(kù)欣病較常見(jiàn)，這也符合本例患者的診斷?；颊吒呒谞钆韵偌に匾部捎酶咂べ|(zhì)醇血癥解釋。高皮質(zhì)醇血癥時(shí)腸鈣吸收減少，尿鈣排泄增加，導(dǎo)致低血鈣，低血鈣可刺激甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素增多。

該患者以體重增加，反復(fù)骨折起病，庫(kù)欣綜合征外貌不典型，臨床上易被忽視，尤其對(duì)于年輕和癥狀不典型者應(yīng)重視與骨質(zhì)疏松癥的鑒別診斷，廣大臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的認(rèn)識(shí)。

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松與骨礦鹽疾病分會(huì)．原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的診治指南 (2011)［J］．中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志，2012，4:58-68．

［2］Newell-Price J，Trainer P，Besser M，et al．The diagnosis and differential diagnosis of Cushing's syndrome and pseudocushing's states［J］．Endocr Rev，1998，19:647-672．

［3］Mantero F，Scaroni CM，Albiger NM，et al．Cyclic Cushing'ssyndrome:an overview［J］．Pituitary，2004，7:203-207．

［4］Arnaldi G，Arnaldi G，Mancini T，et al．Cyclical Cushing's syndrome in a patient with a bronchial neuroendocrine tumor (typical carcinoid)expressing ghrelin and growth hormone secretagogue receptors［J］．J Clin Endocrinol Metab，2003，88:5834-5840．

［5］Beckers A，Stevenaert A，Pirens G，et al．Cyclical Cushing's disease and its successful under sodium valproate［J］．J Endocrinol Invest，1990，13:923-929．

［6］Meinardi JR，Wolffenbuttel BH，Dullaart RP，et al．Cyclic Cushing's syndrome:a clinical challenge［J］．Eur J Endocrinol，2007，157:245-254．

R586.2

B

1674-9081(2015)05-0387-03

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.05.016

2015-07-14)

陳 適 電話:010-69155078，E-mail:cs0083@126．com