鄧建華，李漢忠

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，北京100730

嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤基因突變相關(guān)遺傳綜合征

鄧建華，李漢忠

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，北京100730

嗜鉻細(xì)胞瘤;副神經(jīng)節(jié)瘤;基因突變;遺傳綜合征

嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤 (pheochromocytoma/ paraganglioma，PCC/PGL)約占高血壓人群的0.2%～0.6%，在交感神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中所占比例約為7%。嗜鉻細(xì)胞瘤曾有“10%腫瘤”之稱，即“10%在腎上腺外，10%在兒童時(shí)期發(fā)病，10%為家族性，10%為雙側(cè)，10%多發(fā)，10%可能術(shù)后復(fù)發(fā)，10%為惡性，10%屬于意外發(fā)現(xiàn)，10%為功能靜止性”。隨著報(bào)道例數(shù)越來(lái)越多，研究愈加深入，10%的規(guī)律已不復(fù)存在。一組693例患者的報(bào)道中約69%有PCC，交感和副交感PGL分別為15%和22%，且多數(shù)為良性;有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移惡性PCC為5%～13%，惡性交感和副交感PGL分別為15% ～23%和2% ～20%［1］。最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是骨、肝和肺組織，雖然一些組織學(xué)或基因表達(dá)特征可能暗示是惡性腫瘤，但惡性腫瘤仍無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。惡性PCC/PGL預(yù)后較差，5年死亡率＞50%［2］。目前尚無(wú)有效的治療方法，手術(shù)、核素治療、化療和放療只能給部分患者帶來(lái)益處。

PCC/PGL約15%有家族性，10%～20%在兒童期發(fā)病，大多數(shù)為PCC。18歲以下散發(fā)性PCC患者中約56%系基因突變所致，＜10歲的患者高達(dá)70%，提示有必要對(duì)所有雙側(cè)性、有家族史及多發(fā)性PCC或發(fā)病年齡＜18歲的患者進(jìn)行基因篩查。但對(duì)于＞50歲的單側(cè)PCC患者，遺傳性PCC的可能性較?。?-4］。至今已報(bào)道如下易感基因:RET、VHL、NF1、SDHD/C/ B/A、EGLN1/PHD2、KIF1、SDH5/SDHAF2、IDH1、TMEM127、MAX和 HIF2［5-11］等與 PCC/PGL有關(guān)。EGLN1/PHD2、KIF1和IDH1的作用目前尚未被其他研究證實(shí)，EPAS1/HIF2A突變也只見(jiàn)于少數(shù)報(bào)道［12］，表明這些基因突變不是遺傳性 PCC/PGL的常見(jiàn)原因。目前認(rèn)為突變頻率較高的易感基因是 SDHB (10.3%)、SDHD(8.9%)、VHL(7.3%)、RET (6.3%)和NF1(3.3%)，突變頻率＜2%的易感基因是SDHC、SDHA、MAX和TMEM127［13-14］。

與嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤相關(guān)的遺傳綜合征

臨床上懷疑PCC/PGL家族性常染色體顯性遺傳疾病主要有以下幾種:多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤 (multiple endocrine neoplasia，MEN)2型，范·希佩爾·林道綜合征 (von Hippel-Lindau syndrome，VHL)，神經(jīng)纖維瘤病1型 (nurofibromatosis type 1，NF1)，SDHB突變型副神經(jīng)節(jié)瘤合并腎細(xì)胞癌［15］，Carney三聯(lián)征(PGL、胃腸間質(zhì)瘤、肺軟骨瘤)和Carney-Stratakis綜合征［16］。MEN2、VHL綜合征通常表現(xiàn)為不同的臨床特征，NF1多根據(jù)臨床表現(xiàn)確診。最近報(bào)道的一組96例遺傳性雙側(cè)PCC患者主要為MEN2與VHL綜合征，術(shù)后剩余腎上腺3年復(fù)發(fā)率為7%，而腎上腺皮質(zhì)激素自足率為78%。超過(guò)10年的VHL綜合征患者PCC/ PGL復(fù)發(fā)率估計(jì)為10% ～15%。腎上腺保留手術(shù)MEN2患者5年和10年累積復(fù)發(fā)率為38.5%，包括同側(cè)和對(duì)側(cè)腺體復(fù)發(fā)［17］。SDHB突變率約36%，是PGL患者惡變、轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，患者預(yù)后差［18-19］。一項(xiàng) Meta分析表明，惡性 SDHB-PCC/PGL患者發(fā)病率和患病率分別為17%和13%［20］。

RET相關(guān)的2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤

MEN1主要表現(xiàn)為甲狀旁腺腺瘤、胃泌素瘤、胰島素瘤和垂體泌乳素瘤。MEN2A主要表現(xiàn)為甲狀腺髓樣癌 (medullary thyroid carcinoma，MTC)、PCC和甲狀旁腺增生，MEN2B為MTC、黏膜神經(jīng)纖維瘤和PCC。RET原癌基因外顯子 8、10、11、13和 14 (MEN2A)和14-16(MEN2B)激活突變可使多達(dá)50%的受累個(gè)體發(fā)生PCC［21］，且常為雙側(cè)，惡性風(fēng)險(xiǎn)較低。一組514例MEN2-PCC患者的報(bào)道 (479例MEN2A和35例MEN2B)中63%為雙側(cè)，3%為惡性，平均年齡36歲，PCC先于 MTC前確診病例約占25%［22］。MEN2相關(guān)PGL罕見(jiàn)，僅報(bào)道了幾例［23］。

VHL相關(guān)的范·希佩爾·林道綜合征

VHL基因突變患者PCC發(fā)生率高，交感神經(jīng)或副交感神經(jīng)PGL少見(jiàn)［1，24］。一組包括236例VHL相關(guān)PCC/PGL的報(bào)道顯示，PCC和 PGL分別占90%和19%，44%的患者為雙側(cè)PCC，約3%為惡性腫瘤，平均年齡29歲。VHL病患者分為2型:1型為腎癌; 2型為腎癌+嗜鉻細(xì)胞瘤，約占10%～34%。2A型腎癌發(fā)生率低，而2B型則較高，2C型僅表現(xiàn)為嗜鉻細(xì)胞瘤。抑癌基因VHL位于染色體3p25-26，人群攜帶率約3/10萬(wàn)，為常染色體顯性遺傳。30% ～55% VHL-2B型患者以PCC/PGL為VHL綜合征的首發(fā)疾病，而腎細(xì)胞癌多在腦和眼底病變出現(xiàn)后發(fā)生，發(fā)生率可高達(dá)70%。幾乎所有與VHL相關(guān)的PGL均有分泌功能［25］。

NF1相關(guān)的I型神經(jīng)纖維瘤病

NF1突變所致的神經(jīng)纖維瘤病 I型，也稱 von-Recklinghausen病，PCC和PGL不是NF1最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，其發(fā)生率為0.1% ～5.7%(尸檢為3.3% ～13.0%)［26-27］，為常染色體顯性遺傳病，但30% ～50%的患者有新的自發(fā)突變［28］。NF1綜合征在兒童期出現(xiàn)臨床癥狀通常就可診斷:包括神經(jīng)纖維瘤、咖啡牛奶斑、皮褶處雀斑、虹膜利舍結(jié)節(jié)、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、骨發(fā)育不良?；颊咭部深净紣盒陨窠?jīng)鞘瘤，以及神經(jīng)膠質(zhì)瘤和認(rèn)知障礙。總結(jié)現(xiàn)已報(bào)道的216例NF1患者，95%有PCC、6%有交感PGL，40%的患者表現(xiàn)為雙側(cè)PCC，9%有惡性傾向，平均年齡為42歲［1，29］。

SDHx相關(guān)的遺傳性副神經(jīng)節(jié)瘤綜合征

SDHx基因突變引起的家族性PCC/PGL綜合征，均為常染色體顯性遺傳病，但有不同的外顯率。SDHB (1p35-p36.1)、SDHC(1q21)和SDHD(11q23)相關(guān)的PGL4、3、1引起的臨床表型或多或少有些差異。SDHD突變與多發(fā)性頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤 (head and neck paraganglioma，HNPGL)以及腎上腺和腎上腺外PGL相關(guān)，通常良性居多;SDHC突變罕見(jiàn)，主要引起HNPGL。SDHAF2(PGL2，5)見(jiàn)于年齡較小的HNPGL患者，且無(wú) SDHD、SDHC和 SDHB突變。SDHB基因突變者通常表現(xiàn)為交感PGL，如縱隔、腎門部、腹主動(dòng)脈旁、Zuckerkandl體、膀胱和盆腔的生殖系統(tǒng)器官等，以及HNPGL，而且具有很高的惡性潛能。SDHB基因失活突變引起的PGL4是一種常染色體顯性遺傳綜合征，主要表現(xiàn)為PGL及惡性腫瘤 (腎癌、胃腸間質(zhì)瘤等)［19-20］。

PGL1:SDHD突變易患多發(fā)PGL，總結(jié)既往對(duì)289例SDHD相關(guān)腫瘤的研究，92%為PGL，交感和副交感PGL分別為22%和84%，56%有多發(fā)PGL，4%為惡性，平均年齡35歲，PCC/PGL SDHD突變攜帶者的外顯率在50歲時(shí)約為86%［1，30-31］。

PGL2，5:Bayley等［4］采用全基因組單核苷酸多態(tài)性 (single nucleotide polymorphism，SNP)分析兩個(gè)SDHAF2相關(guān)PGL家系，均為副交感PGL，且無(wú)轉(zhuǎn)移。這15例患者來(lái)自兩個(gè)家庭，平均年齡為32歲，87%的患者有多發(fā)PGL［15］。

PGL3:SDHC突變罕見(jiàn)，主要為副交感PGL。目前報(bào)道的42例SDHC相關(guān)的PGL3(93%為副交感PGL，7%為交感PGL)患者均為良性，但17%的患者有多發(fā)腫瘤，平均年齡為43歲，SDHC基因不完全外顯，只有20% ～25%的患者有PGL家族史［1，32］。

PGL4:SDHB突變通常比其他SDHx基因有較高的發(fā)病率和死亡率，多為交感PGL，惡性比例高。目前報(bào)道的378例SDHB相關(guān)腫瘤患者，平均年齡33歲，31%為惡性。78%以多發(fā)交感PGL為主，25%為PCC(均單側(cè))。SDHB突變攜帶者外顯率在50歲時(shí)約為77%［1，31-32］。

KIF1Bβ和EGLN1相關(guān)的嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤

Schlisio等［33］報(bào)道1例兒童期患神經(jīng)母細(xì)胞瘤，成年后發(fā)現(xiàn)PCC的患者為KIF1Bβ基因突變，系譜分析表明先證者祖父也為PCC，父親正常。這兩例患者均為雙側(cè)PCC，診斷時(shí)年齡分別為22和70歲，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。EGLN1/PHD2突變只見(jiàn)于1例43歲復(fù)發(fā)性PGL合并紅細(xì)胞增多癥患者，腫瘤無(wú)轉(zhuǎn)移，且患者親屬未發(fā)現(xiàn)腫瘤［5，34］。KIF1Bβ和EGLN1突變由于病例數(shù)少，需進(jìn)一步證實(shí)。

TMEM127和MAX突變相關(guān)的嗜鉻細(xì)胞瘤

Yao等［35］報(bào)道一組無(wú) RET、VHL和 SDHB/C/D突變的990例PCC/PGL患者，其中20例有TMEM127突變，占2.0%，且均為 PCC。總結(jié)23例已報(bào)道的TMEM127相關(guān)PCC/PGL患者，96%有PCC(22/23)，39%為雙側(cè)PCC(9/23);9%(2/23)有PGL，平均年齡43歲，1例為惡性。Comino-Méndez等［11］報(bào)告12例MAX突變所致PCC患者，其中8例 (67%)為雙側(cè)PCC，平均年齡32歲，25%的患者診斷時(shí)已有轉(zhuǎn)移，表明 MAX突變與惡性腫瘤的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)。TMEM127相關(guān)型 PGLs通常產(chǎn)生腎上腺素，而MAX相關(guān)型腫瘤的生化表型介于腎上腺素型和去甲腎上腺素型之間［14］。

Carney三聯(lián)征和Carney-Stratakis綜合征

Carney三聯(lián)征包括PGL、胃腸間質(zhì)瘤 (gastricintestinal stromal tumours，GIST)和肺軟骨瘤，迄今報(bào)道不到100例。該綜合征患者主要為年輕女性，37例PCC/PGL相關(guān)的 Carney三聯(lián)征中92%為 PGL，16%為PCC，22%為多發(fā)PGL，雙側(cè)PCC占3%，11%發(fā)生轉(zhuǎn)移，平均年齡28歲［36］。Carney-Stratakis綜合征包括PGL和胃腸間質(zhì)瘤，無(wú)肺軟骨瘤。該綜合征男女患病機(jī)會(huì)均等，已報(bào)道的11例PGL/PCC相關(guān)Carney-Strataki綜合征中10例有PGL，1例為單側(cè)PCC，平均年齡33歲，73%的患者為多發(fā)PGL，沒(méi)有惡性行為。多數(shù) Carney-Stratakis綜合征患者攜帶SDHB、SDHC或 SDHD突變，GIST則由KIT或PDGFRA突變引起［17，37］。

總結(jié)

PCC患者基因遺傳易感性較高，在PCC/PGL基因突變相關(guān)遺傳綜合征中存在SDHB突變但未確診PCC/ PGL的患者，因這類患者發(fā)病率高，臨床上應(yīng)密切關(guān)注。NF1外顯率較低，篩選此類腫瘤時(shí)不必考慮NF1［38-39］。跟蹤PCC/PGL基因突變的研究進(jìn)展 (表1)，有助于在臨床上根據(jù)患者的癥狀和體征、相關(guān)影像學(xué)資料及生化檢測(cè)，確定是否需要行基因檢測(cè)及其篩查順序;對(duì)于轉(zhuǎn)移性病灶或涉及生化診斷的復(fù)雜問(wèn)題及腫瘤定位、臨床表現(xiàn)、解讀基因檢測(cè)結(jié)果、術(shù)前準(zhǔn)備、手術(shù)治療和隨訪均具有重要的臨床意義。

表1 嗜鉻細(xì)胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤相關(guān)基因突變［4-16，39］

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2014-12-09)

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