郭建軍 倪曉俊 史麗 劉就娣 魏偉民 吳小燕

廣東省增城市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東增城511300

高尿酸血癥對急性腦梗死患者病情及預后的影響

郭建軍 倪曉俊 史麗 劉就娣 魏偉民 吳小燕

廣東省增城市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東增城511300

目的觀察高尿酸血癥對急性腦梗死患者病情嚴重程度和預后的影響。方法連續(xù)入組發(fā)病3 d內(nèi)的急性腦梗死患者共530例，記錄臨床危險因素、實驗室檢查指標，分析高尿酸血癥與急性腦梗死患者入院時病情嚴重程度、住院14 d時病情變化和90 d預后的關(guān)系。結(jié)果高尿酸血癥與急性腦梗死患者入院病情嚴重程度無關(guān)（P＞0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，14 d時合并高尿酸血癥患者預后較好（OR=0.73，95%CI：－0.84～－0.13），合并高膽固醇血癥患者預后較差（OR=1.14，95%CI：0.67～1.85），腦梗死患者90 d時合并HUA（OR=1.03，95%CI：0.47～1.23）、吸煙（OR=1.27，95%CI：0.52～1.37）及入院時病情嚴重（OR=1.47，95%CI：0.82～1.59）預后均差。結(jié)論高尿酸血癥對急性腦梗死患者不同時期的影響可能不同，在發(fā)病時及14 d內(nèi)可能起保護作用，而對于90 d則有不利影響，二級預防仍要降低尿酸水平。

急性腦梗死；高尿酸血癥；病情嚴重程度；預后

腦梗死的病理基礎(chǔ)是多種因素導致的動脈粥樣硬化[1-2]，控制危險因素對減少腦梗死的發(fā)生、發(fā)展及改善預后有重要作用[3]。目前常見的危險因素如高血壓病、高脂血癥、2型糖尿病、肥胖、胰島素抵抗等，與腦梗死關(guān)系的研究已比較透徹，很多患者已從危險因素的控制中獲益[4]。高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）作為一個新的腦梗死危險因素近年來正被越來越多的學者所關(guān)注，HUA對腦梗死影響的機制目前尚不完全清楚，并可能與其他腦血管病危險因素相互作用，影響腦梗死患者的發(fā)生和預后[5-7]。探討HUA對急性腦梗死患者病情及預后的影響非常必要，對于指導腦梗死的防治意義重大。

1 資料與方法

1.1 一般資料

連續(xù)收集2012年1月1日～12月31日在本院神經(jīng)內(nèi)科及綜合科發(fā)病3 d內(nèi)入院的急性腦梗死住院患者，共入選530例，男性313例（59.1%），女性217例（40.9%）；年齡30～94歲，平均（69.34±11.21）歲；既往有高血壓病患者318例（60.00%），糖尿病88例（16.60%），冠心病86例（16.23%），腦卒中史170例（32.08%），高膽固醇病史219例（41.32%），高三酰甘油血癥史147例（27.74%），有吸煙史211例（39.81%），有飲酒史91例（17.17%），入院時血壓高（≥140/90mm Hg）419例（79.06%），HUA 224例（42.26%）；美國國立研究衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評分＜5分278例（52.45%），NIHSS評分≥5分252例（47.55%）；14 d的NIHSS評分＜5分374例（70.57%），14 d的NIHSS評分≥5分156例（29.43%）；90 d的改良Rankin量表（mRS）評分≤2分310例（58.49%），90 d的mRS評分＞2分220例（41.51%）。

1.2 入選標準

年齡、性別不限；符合1995年第四屆全國腦血管病學術(shù)會議制訂的腦梗死診斷標準，經(jīng)頭顱CT或MRI掃描證實。

1.3 排除標準

①嚴重肝腎功能不全者；②合并惡性腫瘤預期壽命不足1年者；③內(nèi)分泌及免疫系統(tǒng)疾病患者；④合并血液系統(tǒng)疾患；⑤嚴重潰瘍病致出血者；⑥急慢性感染者；⑦近1個月服用過降尿酸類藥物者。

1.4 研究方法

1.4.1 實驗室指標測定入院后24 h內(nèi)取空腹靜脈血送本院檢驗科，采用日立全自動7170A型生化儀檢測血清血三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血糖和尿酸水平。以男性、絕經(jīng)后女性>420μmol/L，絕經(jīng)前女性>357μmol/L作為HUA的診斷標準。同時記錄腦血管病的相關(guān)危險因素，包括性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、冠心病史等。

1.4.2 方法采用前瞻性連續(xù)入組方法，對患者入院時、發(fā)病14 d及90 d預后情況進行分析，研究HUA與急性腦梗死患者不同時期嚴重程度的相關(guān)性。①入院時、發(fā)病14 d病情嚴重程度分組：對所有患者進行NIHSS評分，將NIHSS評分＜5分和NIHSS評分≥5分列為輕型腦梗死組和重型腦梗死組。②90 d預后分組：對所有入選患者進行mRS評分，將mRS評分≤2分和mRS評分＞2分列為90 d預后良好組和90 d預后不良組（死亡病例統(tǒng)計到90 d預后不良組）。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗或秩和檢驗，多因素采用Logistic回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各影響因素與急性腦梗死患者入院時病情嚴重程度的關(guān)系

既往腦卒中史、高三酰甘油血癥史、入院時血壓高與急性腦梗死患者病情嚴重程度有關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表1）。

表1 各影響因素與急性腦梗死患者入院時病情嚴重程度的關(guān)系（n）

2.2 各影響因素與急性腦梗死患者入院14 d時病情嚴重程度的關(guān)系

既往高血壓病史、高膽固醇病史及HUA與急性腦梗死患者病14 d病情嚴重程度有關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表2）。高膽固醇病史是急性腦梗死患者入院14 d時病情嚴重的危險因素，HUA是保護因素（表3）。

表2 各影響因素與急性腦梗死患者入院14 d時病情嚴重程度的關(guān)系（n）

表3 急性腦梗死患者入院14 d時病情嚴重程度Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 各影響因素與急性腦梗死患者90 d時病情嚴重程度的關(guān)系

高膽固醇病史、高三酰甘油血癥史、吸煙史、HUA、入院NIHSS評分≥5分、14 d NIHSS評分≥5分與急性腦梗死90 d預后有關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（表4）。HUA、入院NIHSS評分≥5分、14 d NIHSS評分≥5分、吸煙史是急性腦梗死患者90 d病情嚴重的危險因素（表5）。

表4 各影響因素與急性腦梗死患者90 d時病情嚴重程度的關(guān)系（n）

表5 急性腦梗死患者90 d時病情嚴重程度Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

腦梗死在我國高發(fā)，目前已成為老年人最主要的致死、致殘病因，隨著人口老齡化，其對公眾健康的影響愈加嚴重[8]，不斷尋找新的危險因素并盡早干預，對減少該病發(fā)生及改善預后意義重大。常見的很多危險因素都影響腦梗死的病情及預后，如高血壓病、高脂血癥、2型糖尿病、肥胖、吸煙等，本研究中有高膽固醇、高血壓等患者預后較差也符合這一點。HUA作為一個新的腦梗死危險因素，近年來正被越來越多的學者所關(guān)注，且隨著人們生活水平提高，HUA的影響愈加嚴重[9-11]，但尿酸水平對腦梗死的近期及遠期影響仍存在很多爭議。

在本研究中對530例急性腦梗死患者進行前瞻性研究，列入可能影響急性腦梗死患者病情的因素，結(jié)果顯示，既往腦卒中病史、高三酰甘油血癥、入院時血壓高與急性腦梗死患者病情嚴重程度相關(guān)，HUA與急性腦梗死入院病情嚴重程度無關(guān)。這與以前的研究結(jié)果不一致，目前大部分研究認為合并HUA的急性腦梗死病情重、預后不良。Kim等[12]對相關(guān)的16個前瞻性隊列研究（包含入組的238、449例成年患者）進行了Meta分析，結(jié)果證明，HUA對腦梗死患者有不良影響，HUA患者有較高的腦梗死發(fā)病率，顯著增加腦卒中事件及死亡，而合并HUA腦梗死患者預后較差。Weir等[13]的研究結(jié)果顯示，急性腦梗死患者入院24 h內(nèi)血尿酸水平可作為患者不良預后的獨立危險因素，且能預測將來的血管事件。血尿酸每升高0.1mmol/L，不良預后的相對危險度增加0.78，且獨立于腦卒中的嚴重程度及其他危險因素。也有部分研究支持本文結(jié)論，Miedema等[14]對226例腦梗死患者的血清尿酸水平進行統(tǒng)計分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，入院時的尿酸水平與腦梗死的短期及長期預后無關(guān)。在西班牙完成的一項隨機、雙盲、安慰劑對照（URICO-ICTUS）研究[15]，納入了421個NIHSS評分在6～25分的急性腦梗死患者，患者被隨機分配安慰劑或接受1000 mg尿酸注射，平均隨訪時間為3個月，觀察其病情及預后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組的病情嚴重程度及90 d預后無明顯差異，指出HUA與急性腦梗死病情及預后無關(guān)。HUA不影響急性腦梗死患者病情的原因可能是：①患者發(fā)病前已存在HUA，尿酸作為一個抗氧化劑在發(fā)病時通過抗氧化作用起到神經(jīng)保護作用，當大血管閉塞時，患者的神經(jīng)功能缺損也會相對減輕；②患者發(fā)病前血尿酸水平正常，但在腦梗死急性起病時腦組織缺氧、缺血，氧自由基增多，激活交感神經(jīng)系統(tǒng)及RAAS系統(tǒng)，使病情加重，而尿酸是體內(nèi)主要的抗氧化劑，此時反饋下升高以保護機體免受有害的氧自由基損害。

對于HUA與急性腦梗死14 d預后的影響，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HUA與急性腦梗死患者14 d病情嚴重程度呈負相關(guān)，推測HUA可能對患者短期臨床預后具有保護作用，這與國內(nèi)外部分研究結(jié)果一致。Wu等[16]研究了1452例腦梗死和380例腦出血患者，隨訪14 d，多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，較低的尿酸水平增多了其不良預后及血管事件的發(fā)生，但尿酸水平與患者的全因死亡率無關(guān)（OR=0.992，95%CI：0.683～1.443，P= 0.969），推測HUA在患者發(fā)病14 d內(nèi)可作為神經(jīng)保護因子。Amaro等[7]以前瞻性病歷登記的方式研究了317例溶栓治療患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在急性腦梗死患者再灌注治療中，血清尿酸水平高者預后更好。Chamorro等[17]對881名急性腦梗死患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在排除潛在混淆因素后，入院時血清尿酸與腦梗死預后良好相關(guān)。HUA對急性腦梗死病情及預后的保護機制，目前國內(nèi)外較一致的觀點主要有以下幾點：①在急性腦梗死氧化應激時，尿酸可清除自由基、螯合過剩金屬離子和阻斷一氧化氮與過氧化陰離子反應，保護細胞蛋白的酪氨酸硝基化，阻止超氧化物歧化酶的降解；②尿酸是過氧亞硝基陰離子清除劑，尿酸干擾入侵的炎性細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成損害，尿酸可選擇性干擾酪氨酸殘基的消化作用和減少細胞凋亡；③硝基過氧化物是一氧化氮與過氧化陰離子結(jié)合的產(chǎn)物，能促使蛋白酪氨酸硝基化而損害神經(jīng)細胞，尿酸能阻斷硝基化反應，因而具有神經(jīng)保護作用。對于HUA與急性腦梗死短期預后的關(guān)系國內(nèi)外研究仍存在較多爭議，但多數(shù)學者支持HUA是急性腦梗死不良預后的預測因子。Khalil等[18]的研究指出，HUA是急性缺血性腦卒中患者病情及預后的危險因素，血尿酸水平每升高1 mg/dl，急性腦梗死的發(fā)生風險增加47%。Karagiannis等[19]研究了435例急性腦梗死和腦出血患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦卒中急性期患者早期尿酸水平升高是其死亡風險增加的獨立危險因素，這與本研究部分結(jié)果不一致。

本研究中HUA與急性腦梗死90 d的不良預后相關(guān)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），Logistic回歸分析仍支持這一結(jié)論（OR=1.03，95%CI：0.47～1.23），這與Weir等[13]的研究結(jié)果一致，該研究觀察2498例急性腦梗死患者，研究血清尿酸水平與腦卒中90 d轉(zhuǎn)歸情況及再次腦卒中、心肌梗死和心血管死亡的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HUA是急性腦梗死90 d預后不良的預測因素，并且獨立于腦梗死的嚴重程度和其他危險因素。Storhaug等[20]進行了一項基于人口的前瞻性隊列研究，研究隨機納入了2696例男性及3004例女性，在隨訪的12年期間，共有430例患者發(fā)生了缺血性腦卒中，并且發(fā)現(xiàn)尿酸水平每增高1 SD（87μmol/L），腦卒中的發(fā)生風險增加31%，并且與患者長期的全因死亡率相關(guān)（OR=1.22，95%CI：1.09～ 1.35），結(jié)果提示，在腦梗死后較長時間的二級預防治療中，不利于患者康復及預后，而降低尿酸水平可能對患者有利。

綜上所述，尿酸在腦梗死疾病變化的不同階段可能具有不同作用。在臨床工作中，應重視對血尿酸水平的檢測，無論是在腦梗死患者的急性期還是康復期同樣重要，這將有助于判斷病情及預后。在腦梗死治療的不同階段，合理控制尿酸水平，可以改善患者病情嚴重程度及預后，但目前國內(nèi)外爭議較多，相信隨著對HUA與急性腦梗死研究的不斷深入，將能為臨床的診治提供更多依據(jù)，也能協(xié)助判斷腦梗死的發(fā)生、進展及預后。

[1]Ruggeri ZM.Platelets in atherothrombosis[J].NatMed，2002，8（11）：1227-1234.

[2]CherubiniA，Ruggiero C，PolidoriMC，etal.Potentialmarkersofoxidativestressin stroke[J].FreeRadic BiolMed，2005，39（7）：841-852.

[3]Hackam DG，Spence JD.Combiningmultiple approaches for the secondary prevention of vascular events after stroke：a quantitative modeling study[J].Stroke，2007，38（6）：1881-1885.

[4]Chiuve SE，Rexrode KM，Spiegelman D，et al.Primary prevention of stroke by healthy lifestyle[J].Circulation，2008，118（9）：947-954.

[5]Dimitroula HV，Hatzitolios AI，Karvounis HI.The role of uric acid in stroke：the issue remains unresolved[J].Neurologist，2008，14（4）：238-242.

[6]Heo SH，Lee SH.High levels of serum uric acid are associated with silentbrain infarctivn[J].JNeurol Sci，2010，297（1-2）：6-10.

[7]Amaro S，Urra X，Gómez-Choco M，et al.Uric acid levels are relevant in patientswith stroke treated with thrombolysis[J].Stroke，2011，42（1）：s28-s32.

[8]Ovbiagele B，Goldstein LB，Higashida RT，et al.Forecasting the future of stroke in the United States：a policy statement from the American Heart Association and American Stroke Association[J].Stroke，2013，44（8）：2361-2375.

[9]Zhu Y，Pandya BJ，Choi HK.Prevalence of gout and hyperuricemia in the USgeneral population：the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008[J].Arthritis Rheum，2011，63（10）：3136-3141.

[10]Uaratanawong S，Suraamornkul S，Angkeaw S，et al. Prevalence of hyperuricemia in Bangkok population[J]. Clin Rheumatol，2011，2011，30（7）：887-893.

[11]Conen D，Wietlisbach V，Bovet P，et al.Prevalence of hyperuricemia and relation of serum uric acid with cardiovascular risk factors in a developing country[J].BMC Public Health，2004，25（4）：9.

[12]Kim SY，Guevara JP，Kim KM，et al.Hyperuricemia and risk of stroke：a systematic review and meta-analysis[J]. Arthritis Rheum，2009，61（7）：885-892.

[13]Weir CJ，Muir SW，Walters MR，et al.Serum urate as an independent pridictor of poor outcome and future events after acute stroke[J].Stroke，2003，34（8）：1951-1956.

[14]Miedema I，Uyttenboogaart M，Koch M，et al.Lack of association between serum uric acid levels and outcome in acute ischemic stroke[J].JNeurol Sci，2012，319（1-2）：51-55.

[15]Chamorro A，Amaro S，Castellanos M，et al.Safety and efficacy of uric acid in patientswith acute stroke（URICOICTUS）：a randomised，double-blind phase 2b/3 trial[J]. Lancet Neurol，2014，13（5）：453-460.

[16]Wu H，Jia Q，Liu G，et al.Decreased uric acid levels correlate with poor outcomes in acute ischemic stroke patients，but not in cerebral hemorrhage patients[J].JStroke Cerebrovasc Dis，2014，23（3）：469-475.

[17]Chamorro A，Obach V，Cervera A，et al.Prognostic significance of uric acid serum concentration in patients with acute ischemic stroke[J].Stroke，2002，33（4）：1048-1052.

[18]KhalilMI，Islam MJ，Ullah MA，etal.Association of serum uric acidwith ischemic stroke[J].Mymensingh Med J，2013，22（2）：325-330.

[19]Karagiannis A，Mikhailidis DP，Tziomalos K，et al.Serum uric acid as an independent predictor of early death after acute stroke[J].Circ J，2007，71（7）：1120-1127.

[20]Storhaug HM，Norvik JV，Toft I，etal.Uric acid isa risk factor for ischemic stroke and all-causemortality in the general population：a gender specific analysis from the Troms Study[J].BMC Cardiovasc Disord，2013，13（11）：115.

Influence of hyperuricem ia on disease condition and prognosis in patients w ith acute cerebral infarction

GUO Jian-jun NIXiao-jun SHILi LIU Jiu-di WEIWei-min WU Xiao-yan
Departmentof Neurology,People′s Hospital of Zengcheng City in Guangdong Province,Zengcheng 511300,China

Objective To observe the influence of hyperuricemia on disease severity and prognosis in patients with acute cerebral infarction(ACI).M ethods Five hundred and thirty patientswith ACIattacked within 3 dayswere selected. The clinical risk factors and laboratory examination indexeswere recorded in order to analyze the relationship between hyperuricemia and severity of disease condition on admission,change of disease condition in 14-day after hospitalization and 90-day prognosis.Results There was no relationship between hyperuricemia and severity of disease condition on admission(P>0.05).Logistic regression analysis onmultiple factors influencing prognosis indicated that prognosis was favorable when combining with hyperuricemia in 14-day(OR=0.73,95%CI:－0.84-－0.13),while poor prognosis occurred when combined with hypercholesteremia(OR=1.14,95%CI:0.67-1.85).The prognosis were all poor when combined with hyperuricemia in patientswith cerebral infarction(OR=1.03,95%CI:0.47-1.23),smoking(OR=1.27,95%CI:0.52-1.37),and patientswith severe disease condition on admission(OR=1.47,95%CI:0.82-1.59).Conclusion Hyperuricemia has different influences on ACI patients in different periods,which may play a protective role ranging from disease onset to 14-day.However,it is unfavorable for 90-day prognosis and secondary prevention still focuse on decreasing the level of uric acid.

Acute cerebral infarction;Hyperuricemia;Severity of disease condition;Prognosis

R743.3

A

1674-4721（2015）04（c）-0050-05

2014-09-16本文編輯：李亞聰）

廣東省科技計劃項目（2011B031800291）