高貴田，徐雅芬，張曉萍，朱 丹

（陜西師范大學食品工程與營養(yǎng)科學學院，陜西西安710119）

飲食中的miRNAs及其對攝食者機體代謝調(diào)控的研究進展

高貴田，徐雅芬，張曉萍，朱 丹

（陜西師范大學食品工程與營養(yǎng)科學學院，陜西西安710119）

miRNAs（microRNAs）是一類內(nèi)源性非編碼單鏈RNAs，廣泛存在于真核生物和病毒中，通過與目標mRNAs分子的3′端非編碼區(qū)域的堿基進行互補配對，引起靶miRNAs降解或抑制其翻譯，來實現(xiàn)對基因進行轉錄后的表達調(diào)控。本文對植物性miRNAs對動物代謝調(diào)控的影響、乳品中miRNAs對胎兒機體代謝調(diào)控的影響進行了梳理，使人們了解飲食miRNAs作為一種信號分子在細胞間傳導、調(diào)控并影響攝入者的生理機能以及病理表現(xiàn)的作用機制，進而為研究食品營養(yǎng)與食品貯藏、加工提供新的思路。

miRNAs；植物；跨物種；代謝調(diào)控；飲食

miRNAs（microRNAs）即微小核糖核酸，是一種內(nèi)源性非編碼單鏈RNA，長度為20～24個核苷酸，在真核生物和病毒中廣泛存在。miRNAs與目標mRNA分子的3′端非編碼區(qū)域的堿基進行互補配對，通過引起靶miRNAs的降解或抑制其翻譯，實現(xiàn)對基因表達的調(diào)控［1］。

大量研究表明：miRNAs參與有機體內(nèi)多種信號傳導、胚胎干細胞發(fā)育、胚胎后期發(fā)育、細胞的增生、分化、凋亡，胰島素的分泌、血管的生成、腫瘤的發(fā)生及形成、免疫應答等。文獻［2］研究發(fā)現(xiàn)，在水稻、玉米等植物中廣泛存在的miR168a可以進入動物體內(nèi)并能夠抑制人或小鼠肝的低密度脂蛋白受體適配蛋白1的表達，降低低密度脂蛋白含量。該研究開辟了miRNAs研究的新紀元，再次使miRNAs研究成為學術界關注的焦點，為研究食品中miRNAs對人體代謝、人類疾病的影響及認識食品營養(yǎng)與功能提供了新的思路。本文綜述食品中miRNAs的研究進展，以期為深入研究食品中miRNAs功能提供參考。

1 外源miRNAs能在動物體中穩(wěn)定存在的前提

1.1 外源miRNAs存在于細胞外小泡體

細胞外小泡體（Extracellular Vesicles，EVs）是機體內(nèi)細胞分泌的一種由磷脂雙分子層包裹的圓形的特殊微粒小泡體，可以進入細胞外環(huán)境。細胞釋放小泡體這一現(xiàn)象幾乎存在于所有生物個體中，是一個普遍且進化保守的過程［3－4］。細胞把miRNAs包裹進入小泡體中，然后由EVs運輸?shù)较鄳氖荏w細胞，并可調(diào)節(jié)受體細胞的基因表達，從而影響生物體的生理功能。研究發(fā)現(xiàn)被包裹進EVs的miRNAs具有極強的穩(wěn)定性，以一種非常穩(wěn)定的狀態(tài)存在，可以保護miRNAs在高溫、冷凍、酸性、凍融和外源RNA酶處理等不同的極端理化條件下免受內(nèi)源性RNA酶的降解作用［1］。

1.2 miRNAs與蛋白質(zhì)結合的復合體

研究發(fā)現(xiàn)，細胞外miRNAs的存在形式并非只有細胞外小泡體這一種形式，其形式是混雜多樣的。在細胞外，還有另一種miRNAs的存在形式，即通過與4個AGO2蛋白質(zhì)聯(lián)系，形成穩(wěn)定的復合體而存在于血液、血漿和細胞培養(yǎng)液中［5－7］。運用差速離心、納米過濾、免疫沉淀、分子排阻色譜等方法研究證明，絕大多數(shù)細胞在正常狀態(tài)下所輸出的miRNAs并不在小泡體膜泡中。外源miRNAs在動物體中穩(wěn)定存在的具體機理和過程還尚未研究清楚，有待進行更深入的研究。

2 植物性食物中miRNAs的跨物種調(diào)控作用

2.1 植物性食品中miRNAs的種類與含量

植物miRNAs與動物miRNAs最重要的差別在于，植物miRNAs可在甲基轉移酶HEN1的作用下，使雙鏈miRNAs 3′端最后一個核苷酸的核糖2′或3′碳原子上發(fā)生甲基化修飾?，F(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)甲基化基團能增強miRNAs的穩(wěn)定性，阻止轉移酶、聚合酶的活性［8］，保護其不受核酸外切酶的降解，同時阻止其被尿苷化，從一定程度上抵抗外源酶，增強其穩(wěn)定性［9］。并非所有植物miRNAs都可以通過跨物種的方式進入動物體內(nèi)發(fā)揮功能，不同植物物種中相同的miRNAs含量也有較大差異，文獻［2］運用高通量測序和RT－PCR法檢測了水稻、大豆、玉米種子內(nèi)源miRNAs的種類及含量，結果如表1所示。

表1 三種植物性食物中主要miRNAs的種類及含量Tab.1 Abundant miRNAs in rice，soybean and corn seeds

由表1可以看出，不同的植物物種所含有的miRNAs種類和含量不盡相同，有一些miRNAs在植物中是普遍存在的，如：miR166、miR160、miR168、miR159等，其含量也與植物自身代謝有關，如在植物病毒煙草花葉病毒脅迫下，miR168在本氏煙（Nicotiana Benthamiana）中的含量就會顯著下降［10］。文獻［11］收集了大量關于植物miRNAs的相關數(shù)據(jù)，筆者選取部分和食品有關的植物性miRNAs數(shù)據(jù)，如表2所示。

表2 植物性食物中已發(fā)現(xiàn)的miRNAs的數(shù)據(jù)統(tǒng)計Tab.2 Statistics of miRNAs which have been discovered in plant foods

植物miRNAs的種類與含量對跨物種研究具有重要作用，需要進行大量的普查工作。文獻［2］也是在2 000多種植物miRNAs中選出了30～50種濃度較高的miRNAs進行研究，其中具有生物功能的miRNAs只有幾種，因此對植物miRNAs的針對性研究具有重要意義。本文只選取了一部分，更多有關植物性miRNAs的資源可參閱miRNAs數(shù)據(jù)庫http：／／www.miRbase.org。

2.2 不同加工方式對植物miRNA的影響

我國居民一般習慣將食物熟食，而不同的加工方式對植物中miRNAs的含量具有不同的破壞作用，直接影響到植物miRNAs的跨物種調(diào)控作用。文獻［7］以新鮮玉米為材料，利用qRT－PCR法研究了100℃沸水煮新鮮玉米20min、180℃烘干4h、65℃恒溫烘干24h和膨化后的玉米片4種加工方式，對玉米中18個miRNAs絕對表達差異的影響，結果顯示，在測序篩選出來的18個玉米miRNAs中，miR167e的含量最高，表達量高達2 374.53 fmol／g，miR162a最低，僅有0.78fmol／g。新鮮玉米經(jīng)過加工處理以后，檢測18個玉米miRNAs，發(fā)現(xiàn)表達量均有下降的趨勢，按照物理加工對miRNAs的破壞程度進行排序，可知膨化玉米片 ＞ 烘干玉米＞煮熟玉米，與玉米miRNAs的熒光定量得到的結果相一致。

2.3 不同動物的組織器官中存在植物miRNAs

文獻［2］利用公開的sRNA數(shù)據(jù)庫，分析了人、小鼠、猴、雞、家豬、蠶等動物體的心臟、肝臟、脾臟、肺部、腎臟等不同器官中植物miRNAs的存在情況，結果表明：植物miRNAs也能夠在人、小鼠、猴、雞、家豬、蠶等動物體的心臟、肝臟、脾臟、肺部、腎臟等不同器官中穩(wěn)定的存在。尤其miR168和miR156的豐度較高。

2.4 植物性miRNAs在動物體中的表達與傳遞

文獻［2］研究發(fā)現(xiàn)，在水稻、玉米等植物中廣泛存在的miR168a可以進入動物體內(nèi)并對動物基因進行調(diào)控。通過高通量測序法發(fā)現(xiàn)，在中國人血液中含有一定量的外源miRNAs，經(jīng)PCR技術檢測，這些外源性的miRNAs的3′端尾部具有甲基化特征，這就說明了這些外源的miRNAs是植物miRNAs，其中以miR156a、miR168a等含量最高。該研究提出一種全新miRNAs調(diào)控模式，即動物體在攝入植物時，這些原本存在于植物中的外源性miRNAs依然可以在細胞外小泡體的包裹下，在動物體中穩(wěn)定存在，并且對原生物體進行生理調(diào)控，即跨物種調(diào)控機制。

隨后通過qRT－PCR檢測到除了人類以外的食草動物，如牛、馬、兔等動物的血清中也存在外源性植物miRNAs，其中miR156a和miR168a廣泛存在于各個動物體中［12］。在小鼠各組織器官中，包括心、肺、腎、腦、小腸等，也都可以檢測到植物性miRNAs。研究還發(fā)現(xiàn)，外源性miR168a能夠抑制人或小鼠肝的低密度脂蛋白受體適配蛋白1的表達，可降低動脈粥樣硬化的發(fā)病率［13］。

有研究者以豬為模型，采用miRNAs熒光定量方法檢測到豬的血清和組織中存在植物miRNAs，并且外源植物miR164a、miR168a和miR167e在豬的組織和血清中含量較高［1］。Stem－loop RT－PCR結果顯示，豬的血清中植物miRNAs濃度為0.01～0.15fmol／g，大約是內(nèi)源miR－16濃度的十分之一；豬的器官組織中植物miRNAs濃度為0.001～0.5fmol／g，大約是內(nèi)源miR－16濃度的千分之一。此外，在豬的血清小囊體中也能檢測到植物miRNAs，但不能檢測到前體。由此推測，小囊體可能是保護外源植物miRNAs進入動物體的一種方式［8］。深入研究還發(fā)現(xiàn)，母豬體內(nèi)植物miRNAs還可以通過母乳傳遞給胎兒，在胎兒各組織中也能檢測到植物miRNAs，平均豐度為動物內(nèi)源miRNAs的0.4%。在胎兒的脾、大腦和眼肌中豐度最高，腎、肝、肺次之，心最低，臍帶血和羊水中平均值差異不大。其中以miR164a和miR168a的豐度最高。同時還檢測到母豬血清、胎兒血清和羊水這3個樣品的小囊體中均存在植物miRNAs。其中miR164a含量最高，分別為原樣品中豐度的49.8%、52.7%和68.3%，其次是miR168a，在胎兒血清和羊水中分別為原樣品的45.5%和86.8%。以上結果說明外源性植物miRNAs能夠由母體傳遞給胎兒［14］。

2.5 植物多酚通過miRNAs對生物體內(nèi)脂質(zhì)代謝的影響

植物多酚是最常見的一大類植物抗氧化活性物質(zhì)，可通過miRNAs來調(diào)控動物體內(nèi)脂肪酸和膽固醇的代謝。文獻［15］以小鼠為動物模型發(fā)現(xiàn)，高脂肪的膳食會刺激動物體內(nèi)miR－103和miR－107表達的升高，攝入玫瑰茄多酚提取物可以有效使miR－103和miR－107水平降低，同時玫瑰茄多酚提取物還可以顯著抑制miR－122的表達，從而調(diào)控與脂肪酸代謝相關的基因，起到降脂作用。文獻［16］設計了雄性Wistar大鼠攝入豬油（2.5mL／kg體重）或含有葡萄籽原花青素提取物的豬油（250mg／kg體重）的急性實驗，研究發(fā)現(xiàn)葡萄籽原花青素能夠顯著降低雄性Wistar大鼠血液中甘油三酯、肝臟中總膽固醇和總甘油三酯的含量，劑量大鼠組肝臟中miR－33的表達較對照組降低，其靶基因ABCA1表達水平升高，高密度脂蛋白含量顯著增加，這提示，葡萄籽原花青素可實現(xiàn)對膽固醇代謝的調(diào)節(jié)作用，其機理是通過下調(diào)miR－33基因的表達，提高靶基因ABCA1的表達水平。文獻［17］以高脂肪膳食喂飼的小鼠為實驗對象，通過miRNAs基因芯片技術研究了槲皮素、花青素、原花色素、兒茶素和咖啡酸等9種植物多酚對小鼠體內(nèi)miRNAs表達的影響。發(fā)現(xiàn)不同酚類物質(zhì)對小鼠體內(nèi)miRNAs種類和表達水平的影響差異較大。

植物多酚可以通過影響動物體內(nèi)某些miRNAs的表達或下調(diào)來達到調(diào)節(jié)機體脂質(zhì)代謝的作用。但目前的研究主要涉及多酚的攝入對于miRNAs含量變化的影響，對于不同種類多酚之間的共同作用還未涉及；缺少多酚對調(diào)節(jié)脂代謝相關的miRNAs網(wǎng)絡系統(tǒng)的研究。

3 人乳中miRNAs在胎兒中的表達與傳遞

目前，動物性食品的研究中以乳汁中的miRNAs研究最為廣泛。哺乳動物的乳汁中會含有miRNAs，miRNAs通過哺乳傳給新生個體，對新生個體的生長發(fā)育有調(diào)控作用，尤其對新生個體的免疫具有重要意義。

研究人乳發(fā)現(xiàn)，在哺乳期的前6個月，乳汁中的miRNAs大多與嬰兒免疫相關且含量較高，隨著時間的推移，其在乳汁中的含量逐漸下降［18］?？茖W家猜測乳汁中小囊體包裹的miRNAs可通過哺乳過程進入新生個體。文獻［19］采用miRNAs芯片篩選人母乳中的miRNAs，結果檢測到母乳中含有281個miRNAs，發(fā)現(xiàn)11個miRNAs（miR－181a、miR－181b、miR－155、miR－17、miR－92a、miR－150、miR－125b、miR－146a、miR－146b、miR－223、let－7i）與嬰兒免疫發(fā)育有關。在骨髓B淋巴細胞中表達的miR－181，可促進B細胞的分化，但一旦其在造血干細胞中表達紊亂，則會導致B細胞破碎、B細胞分化的過程被破壞，導致白血病的發(fā)作［20］。miR－155是一種致癌miRNAs，其下調(diào)表達可促進瘤細胞的遷移［21］。miR－146a和miR－146b的表達會受到多種微生物環(huán)境和促炎細胞因子的誘導，這種誘導的表達依賴于NF－kappaB蛋白，miR－146啟動子區(qū)域可結合該蛋白從而調(diào)控miRNAs的表達［22］。miR－223分別與兩個轉錄因子NFI－A（抑制miR－223的表達）和C／EBPalpha（促進miR－223的表達）相互作用，參與人類粒性白細胞的分化調(diào)控。NFI－A與miR－223啟動子結合可實現(xiàn)miR－223表達水平的下調(diào)；而C／EBPalpha與miR－223啟動子結合可促使miR－223表達水平的上調(diào)。miR－223還能通過負反饋方式抑制NFI－A的翻譯，促進C／EBPalpha與miR－223結合，促進粒性細胞分化［23］。

文獻［23］釆用高通量測序法篩選人母乳中miRNAs，結果檢測到母乳中miRNAs共602個，59個miRNAs與新生個體的免疫器官發(fā)育和免疫功能的調(diào)節(jié)有關，其中miR－148a－3p、miR－30b－5p、LET－7f－l－5p、miR－146b－5p、miR－29a－3p、let－7a－2－5p、miR－141－3p、miR－182－5p、miR－200a－3p、miR－378－3p含量最豐富，占檢測到的602個miRNAs總量的62.3%。其中4個含量豐富的miRNAs，分別為miR－30b－5p、miR－146b－5p、miR－29a－3p和miR－182－5p，與新生個體免疫器官發(fā)育和免疫功能的調(diào)節(jié)關系最為密切。更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)這些小囊體中miRNAs在不同的極端環(huán)境下（如低溫、高溫、反復凍融、Rnase A和T1）仍具有穩(wěn)定性。

4 藥食同源物植物中miRNAs在動物體中的表達

miRNAs與中醫(yī)藥很多研究領域相契合。由于miRNAs可以在體液和細胞間轉移，當局部出現(xiàn)病情，病理組織周圍的體液或血液中的miRNAs可以進入全身的體液和血液循壞中，這與中醫(yī)的整體觀相吻合，故miRNAs在中醫(yī)中藥領域的研究與應用較多。

丹參、生地黃、三七作為藥食同源兩用植物是中國衛(wèi)生部批準的保健食品，文獻［24］通過Northern印跡雜交（Northern blot）驗證丹參中有2種miRNAs在服用后會存在于人體中，生地黃中有6種miRNAs可進入人體血液，分別為miR5140、miR5137、miR5138、miR5139、miR5141、miR5142。三七總皂苷（PNS）為三七的主要成分，具有多種生物活性。文獻［25］以大鼠為實驗對象，建立急性心肌梗死模型，分兩組，一組注射PNS，另一組作對照，2d后，取大鼠心肌組織進行miRNAs的表達檢測，實驗在PNS組中篩選出17個與急性心肌梗死相關的miRNAs，發(fā)現(xiàn)PNS治療后有2個miRNAs表達上調(diào)，分別為miR－466和miR－126。

5 展望

近年來涌現(xiàn)了大量miRNAs的研究論文，尤以研究內(nèi)源性miRNAs表達與人類腫瘤關系的報道居多，雖然也有對食物中miRNAs對人體作用的研究，但是關于miRNAs跨物種調(diào)控、不同加工方式對食物中miRNAs的影響以及miRNAs在哺乳動物體內(nèi)不被降解并且穩(wěn)定存在的研究并不多見?，F(xiàn)有的關于跨物種的文獻中還是以南京大學張辰宇教授的研究最為全面和權威，也有研究員對此提出質(zhì)疑，文獻［26］在試驗中給獼猴喂食豆制品，并在喂食前后的不同時段對獼猴血液中的植物miRNAs進行檢測，雖然發(fā)現(xiàn)了一些低水平的植物miRNAs擴增，但是并不穩(wěn)定，與飲食量也沒有線性關系。由于該文實驗動物較少，且研究的食物種類和miRNAs種類有限，能否作為反對miRNAs跨物種調(diào)控的證據(jù)還有待研究。我國四川大學近年以豬為實驗對象，研究顯示，外源植物miR164a、miR168a和miR167e在豬的組織和血清中含量較高，并且這些外源性miRNAs可通過母乳傳遞給胎兒。但這些外源性miRNAs對胎兒體內(nèi)的代謝是否具有調(diào)控作用并未提及。同時，豬乳中僅僅是檢測到了和胎兒免疫器官有關的miRNAs，這些miRNAs對胎兒的直接作用并未有深入研究，還都局限于猜測。其次，關于miRNAs在哺乳動物體內(nèi)不被RNA酶降解的機制尚不清楚，還需深入研究。

隨著食物中miRNAs研究的深入，可專門建立一個食物的miRNAs文庫，隨著文庫的不斷完善，可將不同食物中某個特異性的miRNA設為對該食品質(zhì)檢的指標，通過建立各種食物的miRNA指紋圖譜，達到檢測食品安全性的目的，同時由miRNA豐度預估該成分在其他復合食品中的含量，從而為打擊食品造假提供重要依據(jù)。現(xiàn)有關于食物中的miRNAs研究并不完善，由于各地域之間食物種類不同，種屬之間具有差異性，miRNA指紋圖譜的建立還需要大量的基礎工作，隨之而來的miRNA大量快速的檢測方法也需要革新和改進，現(xiàn)有的miRNAs的主要檢測手段為高通量測序、基因芯片和q－PCR，但由于高通量測序和基因芯片技術的花費成本較高，q－PCR技術無法區(qū)分miRNAs的前體和成熟體，因而使用受到限制，急需建立一種檢測迅速、靈敏、價格低廉的檢測方式。

最后，miRNAs的研究還有可能揭示不同飲食習慣對人體的影響，以及由此表現(xiàn)出的不同生理特征以及病理表現(xiàn)等，為合理膳食提供依據(jù)。此外，由于植物miRNAs可通過哺乳動物的消化吸收以完整miRNAs進入體內(nèi)并調(diào)控靶基因表達，調(diào)控代謝，因此轉基因食品的安全性受到了更廣泛的爭議。筆者認為，就現(xiàn)有研究來說還無法對轉基因食品是否安全這一問題進行定論，植物性miRNA在哺乳動物體內(nèi)發(fā)揮代謝調(diào)控肯定自古有之，這種代謝調(diào)控與人類現(xiàn)有的某些疾病的關系還需更加廣泛和深入的研究。并不是所有植物性的miRNAs都可以在哺乳動物體內(nèi)穩(wěn)定存在，能參與有機體調(diào)控的植物性miRNAs更少，轉基因食品中的miRNAs是否會在人體內(nèi)存在并發(fā)揮調(diào)控作用，以及該調(diào)控是否一定會有致畸致殘致癌的危險，轉入的外源基因?qū)υ衜iRNAs的合成是否會破壞作用，轉基因食品和原有食品相比miRNAs種類及含量是否有變化，都還需要大量基礎性的研究。

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〔責任編輯 宋軼文〕

The research progress of miRNAs regulate feeder physiological function in diet

GAO Guitian，XU Yafen，ZHANG Xiaoping，ZHU Dan
（School of Food Engineering and Nutritional Science，Shaanxi Normal University，Xi′an 710119，Shaanxi，China）

MicroRNAs are a class of non－coding endogenous single－stranded RNAs，which widely exist in eukaryotes and viruses.They function in post－transcriptional regulation and expression of genes by base－pairing with complementary sequences of the 3′non－coding region of target mRNAs molecules，which result in either target mRNAs degradation or translational inhibition.It is summarized that the research advances of miRNAs which include the plant miRNAs effect on animal body metabolism regulation and miRNAs in dairy products influence metabolic regulation on the fetus.The thesis aims to make people understand the mechanism of microRNAs as a kind of signal molecules which conduct between cells，regulate and influence the intake′s physiology and pathology，and then provide new thought for research and treatment of metabolic disorder diseases such as diabetes at the genetic level for researchers.

miRNAs；plant；cross－kingdom；metabolism regulation；diet

TS20

：A

1672－4291（2015）05－0103－06

10.15983／j.cnki.jsnu.2015.05.156

2015－05－18

陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程計劃項目（2012KTJD03－05）

高貴田，男，副教授，主要研究方向為食品生物技術。E－mail：gaoguitian2006＠snnu.edu.cn