溫金華

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江西 南昌 330006)

OATPs家族在腫瘤中的表達(dá)及腫瘤治療中的作用

溫金華

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江西 南昌 330006)

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體OATPs在一些腫瘤藥物體內(nèi)吸收、分布與排泄過(guò)程中有重要的作用，同時(shí)近年來(lái)較多的研究關(guān)注了OATPs在各類型腫瘤細(xì)胞及腫瘤組織中的表達(dá)，以及OATPs的表達(dá)對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展、治療和診斷的影響，OATPs可能成為新的腫瘤治療靶點(diǎn)。該文綜述了OATPs家族在腫瘤中的表達(dá)及它們對(duì)腫瘤治療的潛在作用和臨床意義。

OATPs；腫瘤；表達(dá)；治療；遺傳多態(tài)性；藥代動(dòng)力學(xué)

藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物體內(nèi)吸收、分布與排泄過(guò)程及細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中扮演了重要作用。在這些轉(zhuǎn)運(yùn)體中，有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體多肽家族(organic anion transporting polypeptides，OATPs)是攝入型轉(zhuǎn)運(yùn)體中的一大類，隸屬于溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族(superfamily of solute carriers, SLC)，對(duì)于內(nèi)、外源性物質(zhì)，尤其是藥物的體內(nèi)過(guò)程具有重要影響，其編碼基因統(tǒng)稱為SLCO 基因[1]。其家族成員包括 OATP1A2、OATP2A1、OATP3A1、OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1、OATP1C1、OATP4A 、OATP4C、OATP5A1、OATP6A、OATP6B、OATP6C、OATP6D。OATPs家族可以在人體大部分正常組織中如小腸、肝、腎、腦等處均有表達(dá)，是組織細(xì)胞攝取內(nèi)源性和外源性化學(xué)物質(zhì)的關(guān)鍵因素[1-2]。同時(shí)，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，OATPs在較多腫瘤細(xì)胞與腫瘤組織中亦有表達(dá)，并且呈上調(diào)或下調(diào)性表達(dá)。由于OATPs參與了腫瘤藥物、一些腫瘤依賴性激素和腫瘤營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，因此，這些攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體可在腫瘤發(fā)生發(fā)展、診斷和治療中扮演重要的角色[2]。該文章綜述了OATPs家族在腫瘤組織中的表達(dá)情況，以及這些轉(zhuǎn)運(yùn)體在腫瘤發(fā)生發(fā)展和治療中的重要作用。

1 OATPs家族在腫瘤組織中的表達(dá)

1.1 OATP1B1和OATP1B3在腫瘤中的表達(dá)OATP1B1和OATP1B3能特異性地表達(dá)于肝細(xì)胞基底膜上，但它們?cè)诟伟┘?xì)胞及組織中的表達(dá)卻有所不同。研究顯示，OATP1B1和OATP1B3的mRNA在Hep3B和HepG2肝癌細(xì)胞中的表達(dá)較低或檢測(cè)不到[3]，且與正常組織相比較，它們?cè)诟伟┙M織中的表達(dá)減少[4]。Vavricka等[5]研究顯示，OATP1B3在肝癌中的表達(dá)較周邊正常組織減少了約60%，但OATP1B1在肝癌組織和正常肝組織中的表達(dá)卻沒(méi)有呈現(xiàn)顯著性的差別。目前，OATP1B1和OATP1B3在肝癌組織中表達(dá)降低的機(jī)制尚不明確，這可能與肝癌細(xì)胞的分化有關(guān)。

除在肝癌中有表達(dá)，OATP1B1和OATP1B3在其它腫瘤細(xì)胞或組織中同樣有表達(dá)。

研究顯示，OATP1B1和OATP1B3的 mRNA在BXPC-3細(xì)胞與原發(fā)性胰腺癌細(xì)胞中均有較高的表達(dá)，并且在胰腺癌組織中呈高表達(dá)[6]，它們可作為研究靶向抗胰腺癌藥物的標(biāo)記物。而在卵巢癌細(xì)胞和癌組織中，研究發(fā)現(xiàn)OATP1B1和OATP1B3亦均有表達(dá)，并且對(duì)腫瘤藥物如紫杉醇呈現(xiàn)較高的攝取率[7]。因此，通過(guò)誘導(dǎo)OATP1B1和OATP1B3在卵巢癌細(xì)胞中高表達(dá)，有利于增強(qiáng)抗腫瘤藥的治療效果。

研究發(fā)現(xiàn)OATP1B1和OATP1B3 mRNA在惡性乳腺腫瘤中亦表達(dá)，但在良性乳腺腫瘤中并未表達(dá)[8]。此外，研究發(fā)現(xiàn)OATP1B1在結(jié)腸癌中亦有表達(dá)，并且表達(dá)高低與癌癥的分化密切相關(guān)[9]。而OATP1B3在胃癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、膀胱癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞中均有表達(dá)[10-12]。

由于抗腫瘤藥物如氨甲喋呤、多西他賽、伊立替康的代謝物SN-38和雷帕霉素均是OATP1B1和OATP1B3的底物[13]，因此，OATP1B1和OATP1B3在腫瘤中的表達(dá)高低對(duì)腫瘤藥物的治療效果可產(chǎn)生較大的影響。

1.2 OATP1A2與OATP2A1在腫瘤中的表達(dá)OATP1A2可在正常組織如血腦屏障、腎臟和腸細(xì)胞及膽管上皮細(xì)胞中有較高的表達(dá)，而OATP2A1在人體較多正常組織有表達(dá)。同樣，OATP1A2 與OATP2A1在腫瘤細(xì)胞和組織中的表達(dá)亦呈現(xiàn)多樣性。研究顯示，OATP1A2 在T47-D 和ZR-75-1 乳腺癌細(xì)胞中有較高的表達(dá)，而在MCF-7、MDA-MB-231和 MDA-MB-468 細(xì)胞中的表達(dá)卻較低。與相毗鄰的非癌癥組織相比，OATP1A2在乳腺癌組織中有較高的表達(dá)，且在乳腺癌Ⅰ期和Ⅱ期時(shí)表達(dá)最高[14]。OATP1A2可能成為乳腺腫瘤發(fā)展的標(biāo)記物。同時(shí)，通過(guò)對(duì)核受體PXR的激活可以增加乳腺癌中OATP1A2的表達(dá)而有可能增加抗腫瘤藥物的攝取以增加療效[14]。

同樣，OATP2A1在乳腺腫瘤中均有表達(dá)，并且與良性乳腺癌細(xì)胞MCF-10A 相比，OATP2A1 mRNA水平在乳腺癌細(xì)胞MCF-7 和ZR-75-1中具有較高的表達(dá)，但在MDA-MB-231細(xì)胞中的表達(dá)卻較低。與正常組織相比，OATP2A1 在乳腺腫瘤組織中的表達(dá)高出62%[15]。

OATP1A2在來(lái)自原發(fā)性腎癌的骨轉(zhuǎn)移灶、惡性骨肉瘤細(xì)胞、結(jié)腸癌組織、胰腺癌組織、血瘤屏障中均有表達(dá)[2]，并且由于OATP1A2在骨癌和胰腺癌中具有高表達(dá)，其功能的變化對(duì)其介導(dǎo)的抗腫瘤藥物如氨甲喋呤和伊馬替尼的治療可能有影響。

OATP2A1在胃癌、肺癌、卵巢癌、腎臟腫瘤和結(jié)直腸腫瘤中有表達(dá)，但表達(dá)水平不高，并在一些直腸癌細(xì)胞中并沒(méi)能檢測(cè)到OATP2A1的表達(dá)[16]，然而在膽管細(xì)胞癌與肝癌細(xì)胞中，OATP2A1的表達(dá)卻高于正常細(xì)胞[17]。

1.3 OATP2B1在腫瘤中的表達(dá)OATP2B1在正常肝臟、血腦屏障、胎盤、腸道及心臟中有表達(dá)。相對(duì)于惡性乳腺癌，OATP2B1在良性乳腺腫瘤中的表達(dá)更高，并且OATP2B1在乳腺腫瘤中的表達(dá)隨著腫瘤的發(fā)展而升高[18]。同時(shí)，OATP2B1在神經(jīng)膠質(zhì)瘤和結(jié)腸腺癌中均發(fā)現(xiàn)有表達(dá)[19]，而在骨囊腫中OATP2B1 mRNA的表達(dá)比在骨肉瘤中的表達(dá)要高[20]。

盡管OATP2B1介導(dǎo)腫瘤藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)目前尚沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，但OATP2B1和類固醇激素具有高親和力，并且類固醇激素可以調(diào)整正常組織中OATP2B1的表達(dá)[13]。因此，類固醇激素是否影響OATP2B1在腫瘤中的表達(dá)值得深入研究。

1.4 OATP3A1 和 OATP 4A1在腫瘤中的表達(dá)OATP3A1和 OATP4A1在體內(nèi)大部分正常組織中均有表達(dá)，并且OATP3A1 和 OATP 4A1在較多腫瘤細(xì)胞如乳腺癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、結(jié)腸腺癌細(xì)胞、骨肉瘤細(xì)胞及胰腺癌細(xì)胞均有表達(dá)[2]。在組織樣本中還發(fā)現(xiàn)OATP3A1 mRNA在動(dòng)脈瘤樣骨囊腫的表達(dá)明顯高于骨肉瘤中的表達(dá)[20]。除此以外，研究亦發(fā)現(xiàn)在患有結(jié)腸炎患者的結(jié)腸中OATP 4A1的表達(dá)明顯高于正常結(jié)腸組織[21]。

1.5 其它OATPs成員在腫瘤中的表達(dá)OATPs其它成員在腫瘤中亦有表達(dá)，如OATP4C1在惡性腫瘤細(xì)胞MCF-7、MDA-MB-231、ZR-75-1呈現(xiàn)表達(dá)；OATP5A1在惡性乳腺癌標(biāo)本中有表達(dá)，并在惡性乳腺癌細(xì)胞MCF-7和ZR-75-1中的表達(dá)明顯低于非惡性的乳腺癌細(xì)胞MCF-10A；OATP6A1在食管癌組織、肺癌細(xì)胞和膀胱癌細(xì)胞中有表達(dá)[15,20,22]；OATP1C1在骨肉瘤組織、腎癌組織及動(dòng)脈瘤樣骨囊腫中有表達(dá)[2]。OATPs家族成員在腫瘤組織和細(xì)胞中的表達(dá)見(jiàn)Tab 1所示。

2 OATPs在腫瘤治療中的作用

2.1 OATPs在腫瘤藥物和激素轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用甲氨蝶呤、紫杉醇、多西他賽、伊馬替尼、SN-38、伊立替康、雷帕霉素和一些激素等均證明是OATPs的底物[2]。OATPs功能改變可能影響這些化合物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)而最終對(duì)它們的療效產(chǎn)生潛在影響。

Tab 1 OATPs expression in cancer tissues and cancer cells

首先，腫瘤組織中OATPs的過(guò)表達(dá)可能會(huì)增加其對(duì)抗腫瘤藥物的運(yùn)輸，從而可提高抗腫瘤藥物的治療效果。例如，在前列腺腫瘤中OATP1B1的過(guò)度表達(dá)，可增加酮康唑的運(yùn)輸而增加了前列腺癌對(duì)酮康唑治療的敏感性[9]。同樣，在前列腺癌和肺癌中，OATP1B3的高表達(dá)可增強(qiáng)多西他賽轉(zhuǎn)運(yùn)而增強(qiáng)其對(duì)腫瘤的治療療效[9]。OATP1B1基因表達(dá)的差異可能導(dǎo)致其對(duì)肝病治療相關(guān)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)差異，如一項(xiàng)研究表明，靜脈注射氨甲喋呤后，OATP1B1轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟中的氨甲喋呤的濃度是非轉(zhuǎn)基因型小鼠的2倍[23]。

同時(shí)，目前研究發(fā)現(xiàn)，較多的激素及它們的軛合物被證明為OATPs的底物[2]，而這些激素和軛合物在激素依賴性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程扮演了重要的角色。比如睪酮是導(dǎo)致前列腺癌、膀胱癌和睪丸癌發(fā)生和發(fā)展的重要原因，而雌酮和甲狀腺激素分別在卵巢癌和甲狀腺癌中起主要作用[9]。由于這些激素都是OATPs的底物并介導(dǎo)它們的轉(zhuǎn)運(yùn)，因此，OATPs對(duì)這些激素依賴性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展可能會(huì)有影響。比如Nozawa等[24]研究發(fā)現(xiàn)OATP3A1和 OATP4A1參與了介導(dǎo)estrone-3-sulfate 進(jìn)入T47-D乳腺癌細(xì)胞而增加了癌細(xì)胞的增殖。OATPs的表達(dá)可增加激素的轉(zhuǎn)運(yùn)而促進(jìn)激素依賴性腫瘤的發(fā)展。

2.2 OATPs的表達(dá)對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展的影響OATPs的表達(dá)和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展亦有較大的關(guān)聯(lián)，例如前列腺癌的復(fù)發(fā)和進(jìn)展與OATPs相關(guān)。Pressler 等[9]研究發(fā)現(xiàn)OATP1B3的表達(dá)和前列腺癌的格里森評(píng)分密切相關(guān)，隨著OATP1B3表達(dá)增加，前列腺癌評(píng)分增加至67倍。同時(shí)，亦有研究顯示，OATP1A2亦與前列腺癌的發(fā)展相關(guān)。類固醇激素前體通過(guò)OATP1A2介導(dǎo)進(jìn)入前列腺癌細(xì)胞內(nèi)，轉(zhuǎn)化為具有活性的雄激素前體藥物脫氫表雄酮而進(jìn)一步刺激前列腺癌的生長(zhǎng)，因此，OATP1A2有望成為前列腺癌治療的靶點(diǎn)[25]。

Muto 等[26]亦研究發(fā)現(xiàn)OATP1B3蛋白的表達(dá)與乳腺癌的各種病理參數(shù)包括腫瘤大小，復(fù)發(fā)和預(yù)后相關(guān)。雖然OATP1B1在肝癌中的表達(dá)降低，但其與肝癌的表達(dá)水平與分化相關(guān)；同樣，OATP1B1的表達(dá)水平亦與結(jié)腸癌的分化密切相關(guān)。而OATP2B1和肝癌及甲狀腺癌的分化密切相關(guān)[9]。

2.3 OATPs中的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)對(duì)腫瘤藥物的藥代或療效的改變OATPs具有遺傳多態(tài)性，如OATP1B1常見(jiàn)的突變等位基因包括OATP1B1*1B、OATP1B1*5、OATP1B1*15；OATP1A2常見(jiàn)位點(diǎn)的突變包括R168C、E172D和 N278DEL；SLCO1B3 常見(jiàn)突變?yōu)?34T>G和699G>A；OATP2B1常見(jiàn)突變?yōu)?935G>A[2,27]。隨著研究的不斷深入，更多的突變位點(diǎn)將被發(fā)現(xiàn)。這些位點(diǎn)的突變，對(duì)他們轉(zhuǎn)運(yùn)的不同藥物可產(chǎn)生影響，導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的改變。同樣，OATPs基因突變亦可導(dǎo)致其對(duì)腫瘤藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響而導(dǎo)致藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的個(gè)體差異。例如，與表達(dá)野生型OATP1B1*1A基因的細(xì)胞相比，表達(dá)OATP1B1*15的細(xì)胞可明顯減少伊立替康的代謝物SN-38的攝取，意味具有這種基因多態(tài)性的患者可能會(huì)導(dǎo)致SN-38藥代動(dòng)力學(xué)的改變[28]，而體內(nèi)研究亦證實(shí)OATP1B1*15多態(tài)性患者表現(xiàn)出較高的SN-38血藥濃度及較低的清除率[29]。OATP1A2的多態(tài)性也可能導(dǎo)致氨甲喋呤和伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)的改變：如研究顯示OATP1A2 I13T突變的患者，對(duì)甲氨喋呤的腸道的攝取增加，而R168C、E172D和 N278DEL 位點(diǎn)突變則降低其對(duì)甲氨喋呤的攝取[30]；同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)伊馬替尼在慢性粒細(xì)胞白血病患者中的清除率亦和OATP1A2基因突變有關(guān)[30]。目前，隨著遺傳藥理學(xué)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)個(gè)體化用藥的呼聲越來(lái)越高， 基于OATPs的遺傳多態(tài)性介導(dǎo)腫瘤藥物的藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)影響及個(gè)體化給藥必將引起更多學(xué)者的關(guān)注。

3 結(jié)語(yǔ)

OATPs在較多類型的腫瘤中具有表達(dá)，并且OATPs的表達(dá)可能成為腫瘤診斷和治療的新靶點(diǎn)：一方面OATPs的過(guò)表達(dá)或基因多態(tài)性可改變其對(duì)腫瘤營(yíng)養(yǎng)、激素、組織因子和藥物在靶器官的攝取，從而影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展和治療；另一方面，OATPs表達(dá)水平與腫瘤的分期密切相關(guān)，OATPs的過(guò)表達(dá)可成為腫瘤發(fā)生發(fā)展的標(biāo)記物，有利于對(duì)腫瘤的診斷和治療。因此，OATPs在腫瘤的治療和診斷或預(yù)后中有較大的發(fā)展價(jià)值和重要的臨床意義。

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OATPs family:Expression in tumors and role in tumor treatment

WEN Jin-hua

(DeptofPharmacy,theFirstAffiliatedHospitalofNanchangUniversity,Nanchang33006,China)

OATPs, the drug transporter, play an important role in absorption, distribution and excretion of some cancer drugs. More recent studies have focused on OATPs expressed in various types of tumor cells and tumor tissues, as well as the effect of OATPs expression on the development，treatment and diagnosis of tumors. OATPs may become a new tumor therapeutic target. This paper reviews the expression of OATPs in tumors and their potential role and clinical significance in tumor treatment.

OATPs; tumors; expression; treatment; genetic polymorphism; pharmacokinetics

時(shí)間：2015-3-3 11:08 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20150303.1108.006.html

2014-11-24，

2014-12-29

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81202583)

溫金華(1981-)，男，博士，副主任藥師，研究方向：臨床藥學(xué)，通訊作者，E-mail：wenjh866@163.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2015.03.006

A

1001-1978(2015)03-0319-04

R-05；R341.6；R394.2；R730.22；R730.5；R977.6