汪曉平 宋華付

（北京依諾泰藥物化學(xué)技術(shù)有限公司 北京 100076）

制備吉非替尼的起始化合物6－羥基－7－甲氧基－3，4－二氫喹唑啉－4－酮與3－嗎啉代丙基氯的反應(yīng)性研究

汪曉平 宋華付

（北京依諾泰藥物化學(xué)技術(shù)有限公司 北京 100076）

未經(jīng)保護的制備吉非替尼的起始化合物6－羥基－7－甲氧基－3，4－二氫喹唑啉－4－酮與少于兩倍量的3－嗎啉代丙基氯反應(yīng)時生成4－或6－位單取代的化合物，當(dāng)與大于兩倍量的3－嗎啉代丙基氯反應(yīng)時生成4－和6－位雙取代的化合物。

當(dāng)采用如下的反應(yīng)路線［1］制備吉非替尼時，我們看到需要將6位的羥基保護起來，使得化合物3－氯－4－氟－苯胺（I）與喹唑啉的4位結(jié)合后，再將化合物3－嗎啉代丙基氯與脫保護的喹唑啉反應(yīng)。

我們好奇起始化合物1的兩個羥基的反應(yīng)活性，不知道化合物II與之的反應(yīng)是怎么樣的。

經(jīng)過試驗（縛酸劑：碳酸鉀；溶劑：DMF）［］，我們得到如下的結(jié)論：

1：II＝1：≥2時，會得到二取代產(chǎn)物X；

1：II＝1：＜2時，不管反應(yīng)溫度多低（20度－80度），都會得到兩種產(chǎn)物，一種二取代產(chǎn)物X，一種一取代產(chǎn)物（結(jié)構(gòu)未知Y或Z，可能是Y，需進一步研究，因為含氮環(huán)可能反應(yīng)活性更低些）。

下一步的計劃：改變縛酸劑是否能得到需要的純的一取代產(chǎn)物Y。尋找縛酸劑的可能原則：需要尋找比碳酸鉀活性更弱的縛酸劑。

致謝：本論文是與北京福瑞康正醫(yī)藥技術(shù)研究所孫學(xué)偉合作完成的（2012年2月至4月），在此深表感謝。

［1］ 李美松，尚海萍吉非替尼合成路線圖解中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2011 42（10）796－798；

［2］ K.H.吉布森喹唑啉衍生物CN96193526.X

The reactivity research of the starting compound 6－h(huán)ydroxy－7－methoxy－3，4－dihydro－quinazoline－4－one to prepare gefitinib with 3－morpholino－propyl chloride

Xiaoping Janet Wang Huafu Song Beijing Inno－Tech Medicinal Chemistry Technology Co.Ltd.

When the un－protected starting compound 6－h(huán)ydroxy－7－methoxy－3，4－dihydro－quinazoline－4－one in order to prepare gefitinib reacts with less than 2times＇amount of 3－morpholino－propyl chloride，the 4－or 6－position＇s mono substituted compound is produced.When the un－protected starting compound 6－h(huán)ydroxy－7－methoxy－3，4－dihydro－quinazoline－4－one in order to prepare gefitinib reacts with more than 2times＇amount of 3－morpholino－propyl chloride，the 4－and 6－position＇s bis substituted compound is produced.

R91

B

1009－6019（2015）07－0008－01