沈盛 劉厚寶 鎖濤 劉寒 王越琦

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·論 著·(膽道外科專題)

免疫球蛋白G4相關(guān)性硬化性膽管炎(附七例病例分析)

沈盛 劉厚寶 鎖濤 劉寒 王越琦

目的 免疫球蛋白G4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholanitis,ISC)是一類特殊的硬化性膽管炎，目前國內(nèi)外對其的認識仍遠遠不足。因此希望通過回顧性分析總結(jié)以提高對該疾病的認識水平。方法 回顧性分析近4年來所收治ISC病例的臨床特點。結(jié)果 4年間共收治ISC病例7例，多為老年(平均年齡65.4歲)男性(85.7%)，均以輕度黃疸起病(平均總膽紅素為58.0 μmol/L)，多數(shù)病例血清IgG4明顯升高(85.7%，平均IgG4值為11 g/L)，腫瘤標志物多在正常范圍(85.7%)，自身抗體均正常；6例位于肝門部膽管，1例首先位于胰腺段膽管后累及肝總管和右肝內(nèi)膽管；其中有3例難以明確診斷予以手術(shù)探查，術(shù)后病理學(xué)檢查明確；最終7例病例均接受激素治療并長期隨訪，病情好轉(zhuǎn)明顯。結(jié)論 對于所有膽管狹窄的病例均應(yīng)懷疑ISC的可能，同時需警惕惡性腫瘤的可能性，常規(guī)檢測IgG4和自身抗體以及僅輕度黃疸有助于鑒別診斷，而對于難以明確者可考慮病理學(xué)檢查明確，多數(shù)ISC對于激素治療敏感。

免疫球蛋白G4相關(guān)性硬化性膽管炎；膽管癌；硬化性膽管炎

隨著針對硬化性膽管炎研究的深入，國內(nèi)外對于免疫相關(guān)性膽管炎的認識逐步清晰。2007年由Bjornsson等首次提出的新名稱——免疫球蛋白G4相關(guān)性膽管炎(IgG4-associated cholangitis,IAC)[1]，之后2009年在IgG4相關(guān)疾病國際研討會上被改稱為免疫球蛋白G4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholanitis,ISC)，現(xiàn)已被歐美肝病學(xué)會以及日本學(xué)者認為是不同于原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)和繼發(fā)性硬化性膽管炎(secondary sclerosing cholangitis,SSC)的一類特殊的病因不明的免疫相關(guān)性膽管炎，并在指南中提出了相似的診斷標準[2-4]。目前關(guān)于ISC雖已有少量文獻報道，但對其認識仍遠遠不足，往往難以與惡性腫瘤相鑒別，從而接受了錯誤的治療。因此希望通過回顧性分析總結(jié)近年來我院收治的ISC病例，以提高對本病的認識水平。

資料與方法

篩選2011年6月至2015年5月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院門診和住院的ISC病人共7例，其中男性6例(85.7%)，女性1例(14.3%)，平均年齡為65.4歲(57～74歲)。

所有入選病人均符合2012年日本學(xué)者提出的ISC診斷標準[4]：①肝內(nèi)和/或肝外膽管彌漫性或節(jié)段性狹窄伴膽管壁增厚。②血清IgG4≥1.35 g/L。③同時存在其他臟器表現(xiàn)，如自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)、IgG4相關(guān)性淚腺炎/唾液腺炎、IgG4相關(guān)性腹膜后纖維變性等。④組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)：A.淋巴細胞和漿細胞顯著浸潤和纖維化；B.IgG4陽性漿細胞浸潤：每高倍鏡視野可見大于10個IgG4陽性漿細胞；C.輪幅狀纖維化；D.閉塞性靜脈炎；附項：激素治療有效。其中符合①+③、①+②+④AB、④ABC、④ABD可確診，符合①+②疑診IAC。同時應(yīng)除外PSC、惡性腫瘤如膽管癌和胰腺癌、明確病因所致的SSC。

所有病人在診斷明確后，均接受激素治療，初始劑量為口服醋酸潑尼松龍片0.6 mg·kg-1·d-1，并在4周開始減量，每2周減量5 mg，直至癥狀緩解，血清IgG4指標恢復(fù)正常。門診定期隨訪血清IgG4，肝功能及影像學(xué)檢查。

結(jié) 果

本文7例病例中，男性占85.7%，平均年齡為(65.4±6.02)歲，一般資料信息詳見表1。

臨床癥狀主要表現(xiàn)為輕度黃疸，偶伴隨有腹脹、納差等不適。所有7例病例均因輕度黃疸就診，均進行常規(guī)的實驗室檢查及影像學(xué)檢查。在實驗室檢查方面，7例病例均存在總膽紅素(TB)、結(jié)合膽紅素(CB)、堿性磷酸酶(ALP)及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)的輕度升高，其中TB為(58.0±16.1) μmol/L(37.6～80.4 μmol/L)，均屬輕度黃疸。血清IgG4檢測中6例明顯高于1.35 g/L，為(11.00±9.32) g/L(2.93～25.60 g/L)，占85.7%，僅1例在正常范圍，為0.87 g/L。腫瘤標志物檢測(檢測指標包括AFP、CEA、CA199)中僅1例(14.3%)CEA及CA199高于正常，余6例均在正常范圍。自身抗體檢測[檢測指標包括抗線粒體抗體(AMA)、抗核抗體(ANA)、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)、抗平滑肌抗體(SMA)]均為陰性。在影像學(xué)檢查方面，所有7例病例均行磁共振膽道成像(MRCP)檢查，均提示存在膽管壁增厚伴狹窄，其中6例位于肝門部膽管(圖1)，1例首先位于胰腺段膽管，之后累及肝總管和右肝內(nèi)膽管(圖2)。綜合評估后，有3例因高度懷疑為膽管癌行手術(shù)治療，經(jīng)術(shù)后組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)大量漿細胞浸潤膽管壁，以及可見大量IgG4陽性漿細胞，故明確為ISC，并接受激素治療，另4例則在術(shù)前評估即考慮ISC診斷直接接受激素治療。(表1)

圖1 例1的CT(圖1A)與MRCP(圖1B)可見肝門部膽管管腔狹窄,膽管壁環(huán)形增厚,但肝內(nèi)膽管擴張不明顯

激素治療方案為初始予口服醋酸潑尼松龍片0.6 mg·kg-1·d-1，在4周后復(fù)查血清IgG4及肝功能指標并予以減量，每2周減量5 mg，直至癥狀緩解，血清IgG4指標恢復(fù)正常。所有病人均接受長期隨訪，平均隨訪時間為16.3個月(1～45個月)。第4周后開始每3個月復(fù)查1次，1年后每半年復(fù)查1次，每次復(fù)查血清IgG4、肝功能指標變化，并復(fù)查MRCP了解膽管壁情況，所有病例均有不同程度的好轉(zhuǎn)，血清IgG4指標已恢復(fù)正常5例(83.3%)。

例7因黃疸入院檢查，IgG4為3.94 g/L，但影像學(xué)檢查如CT、MRCP、超聲造影均提示為膽總管下段癌，故謹慎考慮后決定行探查手術(shù)，術(shù)中發(fā)現(xiàn)胰頭增大，質(zhì)韌，膽管壁增厚，但術(shù)中膽道鏡檢查膽管內(nèi)壁光滑，Oddi括約肌開口活動好。術(shù)中反復(fù)胰腺穿刺活檢均未有惡性腫瘤證據(jù)，進一步將增厚的十二指腸上段膽總管至正常厚度的肝總管整段切除送檢，仍未見惡性腫瘤證據(jù)，遂行肝總管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)，術(shù)后病理提示膽管黏膜內(nèi)可見小葉狀分布腺管，伴較多漿細胞、淋巴細胞浸潤。因術(shù)后黃疸完全消退，未予激素治療。但在術(shù)后近2個月時再次出現(xiàn)黃疸，TB、CB最高分別為104.7 μmol/L、97.2 μmol/L，血清IgG4為4.88 g/L，自身免疫抗體、腫瘤標志物均正常，MRCP提示肝總管及右肝內(nèi)膽管狹窄明顯、管壁增厚，綜合考慮病人病情，診斷為ISC，予以激素治療，首先予以琥珀氫考200 mg×3 d，100 mg×7 d激素沖擊治療，黃疸消退明顯，之后繼續(xù)口服醋酸潑尼松龍片50 mg/d，并加用硫唑嘌呤50 mg/d，在治療3個月后血清IgG4逐漸恢復(fù)正常水平，黃疸逐漸消退，在激素治療后9個月MRCP提示肝總管及肝內(nèi)膽管形態(tài)恢復(fù)正常(圖2)，隨訪至今無復(fù)發(fā)。

討 論

IgG4相關(guān)性疾病是近年逐漸被廣泛認識的一種慢性自身免疫性疾病，除了1995年最早報道累及胰腺以外[5]，在過去的10余年中，發(fā)現(xiàn)該病可累及膽管、膽囊、肝臟、后腹膜、縱隔、腎臟、肺臟、胃腸等多種器官[6-7]。由于自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)常存在胰腺外表現(xiàn)，最多見的是肝內(nèi)外膽管狹窄且合并梗阻性黃疸，同時組織標本上與AIP相似，存在大量IgG4陽性的漿細胞浸潤膽管壁，故將此表現(xiàn)稱為AIP相關(guān)性硬化性膽管炎，Bjornsson等[1]在2007年首次將累及膽管系統(tǒng)特有的表現(xiàn)稱為IAC，現(xiàn)稱為ISC。目前國際上將其認為是一種不同于PSC、SSC的自身免疫性膽管炎，因其在臨床上與PSC以及膽管/胰腺癌極難區(qū)分，但治療與預(yù)后上又大不相同，故明確診斷非常必要，可避免錯誤的用藥和不必要的手術(shù)治療，使病人最大程度獲益。

目前對于ISC的發(fā)病原因尚不明確，而對于發(fā)病機制的研究仍主要以AIP為主，針對ISC相關(guān)的研究仍少。目前有初步研究認為，ISC的發(fā)病機制可能有別于Th1占主導(dǎo)免疫反應(yīng)的PSC或原發(fā)性膽汁性肝硬化，ISC病人中Th2和可調(diào)節(jié)性T細胞免疫反應(yīng)明顯增加[8]。雖然ISC中IgG4明顯升高，但IgG4在此病中所發(fā)揮的確切作用仍不清楚。

由于該病少見，具體發(fā)病率不明。根據(jù)國內(nèi)外的一些報道表明，ISC仍多發(fā)于60余歲男性[9-12]。ISC的病變范圍可累及肝內(nèi)外膽管的各個部位，尤其是膽總管下段與肝門部膽管，其受累膽管管壁明顯增厚，纖維化及管腔狹窄，影像學(xué)表現(xiàn)與PSC極為類似，但部分ISC病人可發(fā)現(xiàn)膽管外器官，特別是胰腺炎性病變。在組織學(xué)上可見膽管壁的IgG4陽性漿細胞大量浸潤和嚴重纖維化，其常見的特征是閉塞性靜脈炎和膽管炎伴有膽管周圍輪幅狀纖維化，而相應(yīng)動脈不受累，同時一般無膽管上皮損傷。

目前對于ISC的診斷，國際上雖無統(tǒng)一的共識，但歐洲肝病協(xié)會、美國肝病協(xié)會、日本相關(guān)組織均在近年來提出了相近的診斷標準，主要是通過影像學(xué)表現(xiàn)、組織學(xué)表現(xiàn)以及血清IgG4值作出診斷[2-4]。同時日本學(xué)者還按照膽管狹窄部位將ISC分為4型(圖3)：1型為狹窄僅位于遠端膽管；2型為肝內(nèi)外膽管狹窄彌漫性分布，其中2a型為存在肝內(nèi)膽管擴張，2b型為肝內(nèi)膽管不擴張；3型為狹窄部位同時位于肝門部和遠端膽管；4型為狹窄部位僅位于肝門部膽管。通過該分型以期對ISC涉及膽管部位提供更清晰的認識，同時為與PSC、膽管/胰腺癌的鑒別提供一定的幫助[4]。

圖3 2012年日本學(xué)者對ISC的分型

表1 7例病例的一般資料信息

注：a.正常值范圍，IgG4為1.35 g/L，TB、CB分別為3.4～20.4 μmol/L、0～6.8 μmol/L；b.選用日本2012年發(fā)表的ISC診斷標準；AMA.抗線粒體抗體；ANA.抗核抗體；ANCA.抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體；SMA.抗平滑肌抗體

對于所有膽管狹窄的病例均應(yīng)考慮到ISC的可能性，而對于所有懷疑ISC的病例則應(yīng)警惕惡性腫瘤、PSC和SSC的可能。因此應(yīng)常規(guī)行膽道相關(guān)的影像學(xué)檢查及肝功能、血清IgG4、血清相關(guān)自身抗體如ANCA、AMA、ANA、SMA等檢測，結(jié)合影像學(xué)表現(xiàn)與實驗室檢查結(jié)果作出正確的診斷。對于1型ISC病例，因其多合并存在AIP表現(xiàn)，除了典型的膽管狹窄及膽管壁環(huán)形增厚外，常常存在胰腺頭頸部及鉤突不同程度的炎性改變，影像學(xué)表現(xiàn)多較典型，易與膽管/胰腺癌相鑒別，但對于IgG4正常的1型ISC病例，仍需懷疑惡性腫瘤的可能，可考慮通過超聲內(nèi)鏡、膽管內(nèi)超聲，甚至內(nèi)鏡下膽管活檢進行鑒別，由于壺腹周圍癌的特殊性，通常難以在術(shù)前取到確切的病理結(jié)果，故在必要時可能仍需通過手術(shù)治療或手術(shù)活檢進行組織學(xué)檢測以明確診斷。本文中例7因CT、MRCP、超聲造影結(jié)果均高度懷疑遠端膽管癌，最終予以手術(shù)治療，切除整段病變膽管后見膽管壁存在大量漿細胞浸潤，周圍明顯輪幅狀纖維化，因此診斷為ISC，之后未予激素治療，病情很快進展累及肝總管和右肝內(nèi)膽管，但在接受激素治療后病情明顯好轉(zhuǎn)。而對于4型ISC病例而言，因與肝門膽管癌或肝門型膽囊頸管癌在影像學(xué)表現(xiàn)上極其類似，極易與之混淆。結(jié)合本文前6例病例，我們發(fā)現(xiàn)4型ISC所致的黃疸多為輕度黃疸，且病程中無明顯升高趨勢，而多數(shù)肝門部膽管癌病例常合并中重度黃疸，且進行增高明顯，同時在影像學(xué)上雖兩者均合并有肝內(nèi)膽管擴張，但ISC病例擴張程度較輕，甚至不擴張，而肝門膽管癌病例則擴張非常明顯。結(jié)合血清學(xué)檢測，多可診斷ISC而進行激素治療，但同樣對于IgG4正常的ISC病例，如本文例6，IgG4僅為0.87 g/L，MRCP提示為肝門部膽管狹窄伴管壁環(huán)形增厚，提示惡性腫瘤可能，因此最終選擇行手術(shù)治療，術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)大量IgG4陽性漿細胞浸潤膽管壁，其中每高倍鏡視野下可見>15個IgG4陽性漿細胞，明確診斷為ISC，術(shù)后接受激素治療。除了需警惕惡性腫瘤的可能之外，還需注意PSC的可能，特別是對于2型ISC。由于9%的PSC存在血清IgG4升高，故僅通過檢測IgG4水平無法明確鑒別PSC與ISC，但有研究提出PSC病例的IgG4值僅輕度升高，多不超過正常值的2倍，因此其敏感性為70%～80%，而聯(lián)合IgG4/IgG1比值檢測可能對于鑒別有更高的敏感性[13-15]。目前有研究表明超過80%的PSC病例合并有炎癥性腸病(IBD)，多數(shù)為潰瘍性結(jié)腸炎[16]，且多數(shù)病例中自身抗體如ANCA、AMA、ANA、SMA可呈陽性表現(xiàn)，因此通過詳細的病史詢問以及自身抗體的檢測可能會對PSC的鑒別有一定的幫助，必要時可予肝臟活檢以及腸鏡檢查以期提供支持。另外，在臨床診治過程中還應(yīng)排除某些膽石癥、膽道手術(shù)、先天性膽管變異、侵襲性膽管炎、膽管缺血性狹窄、AIDS相關(guān)性膽管炎以及膽管損傷所致的SSC。

對于ISC而言，其最重要的特征就是對激素治療敏感。而目前國際上對于ISC激素治療方案仍參照AIP方案為主，暫沒有針對ISC激素治療的共識[17-21]。目前我院治療方案主要參考的是2010年Kamisawa等[17]提出的AIP治療指南中的激素治療方案，其推薦予潑尼松龍0.6 mg·kg-1·d-1作為初始劑量，2～4周后開始減量，每1～2周減量5 mg，直至癥狀緩解，血清IgG4水平恢復(fù)正常水平，定期隨訪其臨床表現(xiàn)及血生化指標調(diào)整劑量。有研究表明初始劑量為30 mg/d或40 mg/d或聯(lián)合支架置入治療并無明顯差異[18]，故本文考慮醋酸潑尼松龍片為5 mg/片，根據(jù)病人體重取整為30 mg/d，35 mg/d和40 mg/d，對于較嚴重病例酌情加量，如本文例7因病情進展，治療上選擇首先激素沖擊治療后再予初始50 mg/d治療，因本文7例病例均為輕度黃疸，故未予激素治療前膽道引流。目前對于低劑量激素維持治療時間上仍有爭議，歐美學(xué)者多認為僅維持3個月即可停藥，而日本學(xué)者則認為長時間的低劑量維持治療可明顯預(yù)防復(fù)發(fā)，且有研究支持[19]。在本文中，我們選擇以病人癥狀變化和血清IgG4指標作為標準停藥，目前無復(fù)發(fā)病例。

目前膽管狹窄病例極多，但在定性診斷上存在極大的困難，ISC病例雖少見，發(fā)病率低，但屬良性疾病，對激素治療敏感，預(yù)后佳，與惡性腫瘤、PSC等在治療及預(yù)后上極為不同，故對于膽管狹窄病例早期明確診斷ISC以及合理的治療與隨訪尤為重要，針對ISC的大樣本量的研究仍需進一步開展，以提高醫(yī)生對于此疾病的認識。

(本文圖2見封二)

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Immunoglobilin G4-related sclerosing cholangitis (7 cases report)

ShenSheng,LiuHoubao,SuoTao,LiuHan,WangYueqi.

DepartmentofGeneralSurgery,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China

LiuHoubao,Email:liu.houbao@zs-hospital.sh.cn

Objective Immunoglobulin G4-related sclerosing cholangitis (ISC), which was recognized as a new clinicopathological entity in cholangitis, has been identified worldwide. A series of exploration were carried out for the pathogenesis and differential diagnosis, however, the recognition of this disease is still less. The purpose of this study is to provide insight into the disease and may be helpful to clinical work.Methods Included in this single-center retrospective clinical study were 7 patients with the diagnosis of ISC between June 2011 and May 2015.Results ISC patients generally were older (mean age, 65.4 years) men (85.7%), presenting with mild obstructive jaundice (100%, mean total bilirubin, 58.0 μmol/L), increased serum IgG4 levels (85.7%, mean IgG4, 11 g/L), tumor marks (85.7%) and autoantibody in normal (100%). Biliary strictures were confined to the hilar bile duct (85.7%) and distal bile duct (14.3%). The definite diagnosis was made in 3 patients after surgery because of suspected malignant tumor. All patients

steroid therapy and well followed up.Conclusions Biliary strictures should be all suspected of ISC, and mild jaundice, routine serum IgG4 and autoantibody test are helpful to identify ISC. Correct diagnosis will avoid unneccessary surgery because ISC responds well to steroid therapy.

Immunoglobulin G4-related sclerosing cholangitis; Cholangiocarcinoma; Sclerosing cholangitis

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青年基金資助(2015ZSQN59)

200032 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普外科

劉厚寶，Email：liu.houbao@zs-hospital.sh.cn

R657.4+5

A

10.3969/j.issn.1003-5591.2015.05.004

2015-07-07)