周莉莉 韓麗麗 劉亞偉 吳穎 朱樑 姚定康

【摘要】精準(zhǔn)醫(yī)療近期在醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域炙手可熱，推動(dòng)腫瘤個(gè)體化治療的應(yīng)用。本文初步介紹精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念及理念，以酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）為例，介紹精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念在血液腫瘤治療中的應(yīng)用，以及耐藥基因篩選譜和腫瘤基因或分子譜替代腫瘤類型治療的初步研究，以期對(duì)這一熱門領(lǐng)域有更深刻的認(rèn)識(shí)。

【關(guān)鍵詞】精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；血液??；靶向治療

【中圖分類號(hào)】R4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1671-8801（2015）03-0029-02

美國總統(tǒng)奧巴馬在2015年國情咨文演講中談到了“人類基因組計(jì)劃”（Human Genome Project）所取得的成果，并宣布了新的項(xiàng)目——精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃（Precision Medicine Initiative）。精準(zhǔn)醫(yī)療由個(gè)性化醫(yī)療（personalized medicine）的概念進(jìn)化而來。對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在腫瘤個(gè)體化治療中的應(yīng)用，以助于對(duì)這一新概念的更好認(rèn)識(shí)和應(yīng)用。

1 什么是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)？

美國“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”計(jì)劃主要體現(xiàn)為：啟動(dòng)“百萬人基因組計(jì)劃”；做好隊(duì)列（cohort）及對(duì)照，建立與臨床有關(guān)的“史無前例的大數(shù)據(jù)”；尋找引發(fā)癌癥的遺傳因素，繼續(xù)美國已經(jīng)開始的癌癥基因組研究計(jì)劃；建立評(píng)估基因檢測(cè)的新方法，保護(hù)知識(shí)產(chǎn)權(quán)與有關(guān)版權(quán)的管理和保證精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和相關(guān)創(chuàng)新的需求；制定一系列的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和政策，保護(hù)個(gè)人隱私和各種數(shù)據(jù)；PPP（Public-Private-Partnership，公私合作）模式：企業(yè)家和非盈利組織參加。上述內(nèi)容又可以概括為三方面，即科學(xué)內(nèi)容（百萬美國人測(cè)序與癌癥基因組）；政府功能的相應(yīng)改變及法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)的建立，以及公私合作，社會(huì)參與。白宮科學(xué)技術(shù)辦公室科學(xué)部副主任Jo Handelsman1將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)描述為“一種考慮人群基因、環(huán)境和生活方式個(gè)體差異的促進(jìn)健康和治療疾病的新方法”。事實(shí)上，在20世紀(jì)80年代后期，不同機(jī)構(gòu)的研究人員就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種過表達(dá)HER2蛋白的侵襲性乳腺癌亞型。1998年美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的曲妥珠單抗是首個(gè)癌癥分子靶向治療，用于治療HER2過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，但當(dāng)時(shí)沒有考慮影響療效的分子和遺傳因素。

2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在血液病治療中的應(yīng)用

慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）是一種骨髓中干細(xì)胞DNA異常引起的造血干細(xì)胞疾病，9號(hào)和22號(hào)染色體片段易位產(chǎn)生的異常蛋白酪氨酸激酶稱之為BCR-ABL，可引起白細(xì)胞無限制地增殖，凋亡減少，最終導(dǎo)致白細(xì)胞數(shù)目的急劇增加。伊馬替尼（imatinib） 2是一種酪氨酸激酶抑制劑，對(duì)B CR-ABL酪氨酸激酶有特異性抑制作用，已成為CML一線治療。早期在伊馬替尼治療慢性髓細(xì)胞白血病的臨床試驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，一部分患者對(duì)靶向治療原發(fā)耐藥，或逐漸反應(yīng)不佳，進(jìn)一步基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)存在T315I突變。迄今為止，發(fā)現(xiàn)耐藥突變尤其是T315I突變的患者占Bcr-Abl突變的10%-20%，目前被批準(zhǔn)為CML的酪氨酸激酶抑制治療包括：伊馬替尼、尼羅替尼、和達(dá)沙替尼，根據(jù)患者基因檢測(cè)選擇能覆蓋耐藥基因的治療，可促進(jìn)臨床療效。因此，目前提出的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，主要是對(duì)腫瘤基因譜測(cè)序，進(jìn)而研發(fā)靶向特異性生物標(biāo)志的治療，用于具有特異性生物標(biāo)志陽性的敏感腫瘤患者。

腫瘤的另一種精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用是根據(jù)腫瘤基因或分子譜替代腫瘤類型，對(duì)患者采用個(gè)體化治療策略。諾華公司最近推出了一項(xiàng)名為 “Signature” 的臨床試驗(yàn)計(jì)劃3，根據(jù)遺傳學(xué)分類選擇靶向新藥進(jìn)行治療，而不考慮患者是乳腺癌，肺癌還是其他腫瘤類型。諾華公司描述這項(xiàng)試驗(yàn)為“患者方案”試驗(yàn)，因?yàn)槭歉鶕?jù)識(shí)別患者的分子標(biāo)志物進(jìn)行的新藥治療。這些試驗(yàn)正在研究的治療包括buparlisib，dovitinib，binimetinib，encorafenib和sonidegib。Sloan Kettering紀(jì)念癌癥中心（MSKCC）的“籃子試驗(yàn)”也是類似的概念4，將具有相同的分子靶點(diǎn)的不同腫瘤患者進(jìn)行同一種靶向藥物治療。

3 未來發(fā)展方向

個(gè)體化醫(yī)學(xué)在全球風(fēng)起云涌，基因測(cè)序技術(shù)也相應(yīng)的蓬勃發(fā)展，尤其是個(gè)體化用藥基因檢測(cè)與無創(chuàng)產(chǎn)前DNA檢測(cè)，形成了個(gè)體化診療的重要基礎(chǔ)。個(gè)體化診療或個(gè)體化醫(yī)學(xué)是以每個(gè)患者的信息為基礎(chǔ)決定治療方案，從基因組成或表達(dá)變化的差異來把握治療效果或毒副作用等應(yīng)答的個(gè)性，對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行最適宜的藥物療法治療，如癌癥的藥物有效率為25%，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物有效率為50%，而同一藥物在不同個(gè)體內(nèi)的效果差異最高可達(dá)300倍。著名遺傳學(xué)家賀林院士表示，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué) = 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué) = 個(gè)性化醫(yī)療，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是口號(hào)， 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是標(biāo)準(zhǔn)，個(gè)體化醫(yī)學(xué)是目標(biāo)，而遺傳咨詢是紐帶，貫穿始終。在血液學(xué)腫瘤的研究和學(xué)習(xí)中，個(gè)體化治療的理念由來已久，新的靶向藥物甚至對(duì)傳統(tǒng)化療以及移植提出挑戰(zhàn)，有望取代傳統(tǒng)治療，進(jìn)一步改善療效。隨著國內(nèi)醫(yī)學(xué)發(fā)展與國際的迅速接軌，相信未來基于靶向藥物的個(gè)體化治療策略將使更多腫瘤患者獲益。

參考文獻(xiàn)：

[1]Handelsman J. Precision medicine： improving health and treating disease. http：//www.whitehouse.gov/blog/2015/01/21/

precision-medicine-improving-health-and-treating-disease. Published January 21， 2015. Accessed January 21， 2015.

[2]Saret CJ， Winn AN， Shah G， et al. Value of innovation in hematologic malignancies： a systematic review of published cost-effectiveness analyses. Blood. 2015；125（12）：1866-9.

[3]Slosberg ED， Kang B， Beck JT， et al. The Signature program， a series of tissue-agnostic， mutation-specific signal finding trials. J Clin Oncol. 2014；32：5s（suppl；abstr TPS2646）.

[4]Memorial Sloan Kettering Cancer Center. 2013 Annual report： traditional clinical trials versus basket trials. http：//www.

mskcc.org/annual-report/2013/traditional-clinical-trials-versus-basket-trials. Published February 2014. Accessed January 22， 2015.

[5]American Society of Clinical Oncology. Extraordinary responders drive concept of basket trial design. http：//am.asco.

org/extraordinary-responders-drive-concept-basket-trial-design. Published June 24， 2014. Accessed January 22， 2015.