董悅麗，郭 權(quán)，孫 斌，康 玲

（大連東軟信息學(xué)院，遼寧 大連116023）

0 引 言

隨著人類基因組計劃的完成、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和蛋白質(zhì)純化技術(shù)的快速發(fā)展，適合于受體分子的靶標(biāo)急劇增加。同時，商業(yè)小分子數(shù)據(jù)庫也在不斷更新。這就為利用計算技術(shù)進(jìn)行優(yōu)化提供了空間和必要性。計算機輔助藥物分子設(shè)計［1］可以對分子對接對象集進(jìn)行聚焦，也就是進(jìn)行藥物分子篩選，包括預(yù)處理、分級打分等環(huán)節(jié)。常用的計算機輔助藥物設(shè)計方法有：定量構(gòu)效關(guān)系（Quantitative structure activity relationship，QSAR）方法、藥效團(tuán)（Pharmacophore）模型方法、分子對接（Molecular docking，MD）方法等。然而，藥物分子對接所對應(yīng)的搜索空間非常巨大，即便只考慮配體小分子的柔性的同時假定受體大分子為剛性的情況，粗略估計對接所涉及的搜索空間也至少包含1030個解，需要耗費大量的計算時間。各類計算機及優(yōu)化技術(shù)大都集中在算法優(yōu)化方面，如：蒙特卡羅算法［2］、模擬退火算法［3］、遺傳算法［4］等大量的智能優(yōu)化算法被應(yīng)用到分子對接軟件中。目前，比較成熟的分子對接軟件DOCK［5］對接一個小分子的計算時間需要1～3min左右，如果要對包含235 000個小分子的分子庫進(jìn)行篩選，即使假設(shè)1min對接一個小分子，也需要3917h（約163天）。

分子對接應(yīng)用面臨高計算強度和快速計算的挑戰(zhàn)。主流的分子對接軟件可以運行在大型機、工作站或集群，但由于計算資源昂貴，因此在不同地理位置分布的、不同機型的虛擬計算資源構(gòu)成的網(wǎng)格環(huán)境，在藥物分子對接領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用［6］。分子對接任務(wù)具有計算量大、執(zhí)行時間長的特點，當(dāng)計算結(jié)點的可靠性下降時，有必要對結(jié)點機實施任務(wù)遷移。

考慮到分子對接的安全性、效率以及負(fù)載均衡等問題，進(jìn)行動態(tài)任務(wù)遷移優(yōu)化方案研究就顯得很重要。藥物分子對接在線遷移要求考慮同步內(nèi)存和CPU 狀態(tài)以及對接數(shù)據(jù)，而在線遷移要求該同步過程中花費較短的停機時間［7］，因此如何解決較短時間內(nèi)同步大量數(shù)據(jù)，是藥物分子對接在線遷移面臨的一個關(guān)鍵問題。本文提出了任務(wù)遷移優(yōu)化策略，通過分析各結(jié)點中斷事件發(fā)生次數(shù)的數(shù)學(xué)期望和方差，計算結(jié)點的可靠性因子，并在結(jié)點可靠性降低至臨界值后實施動態(tài)增量式遷移過程。

本文在KVM［8］虛擬機平臺上實現(xiàn)了在線遷移優(yōu)化機制的原型系統(tǒng)，并搭建了實驗環(huán)境。通過在具有1177個小分子的分子庫中尋找受體為環(huán)氧合酶－2的配體小分子，驗證了在線任務(wù)遷移優(yōu)化策略的高效性和可用性。實驗結(jié)果表明，在保證計算效率的前提下，該策略進(jìn)一步提高了分子對接計算過程的安全性。

1 相關(guān)工作

藥物分子對接即配體小分子和受體（蛋白質(zhì)）大分子的結(jié)合是個復(fù)雜過程，包括受體與配體的去溶劑化、受體（主要是活性位點處的殘基）與配體的構(gòu)象變化和兩者之間的相互作用等。在受體的活性位點（Active site）處，配體小分子尋找其合理的取向（Orientation）和構(gòu)象（Conformation）。配體和受體的相互作用是一個綜合平衡的過程［9］，并且配體小分子必須取得一定構(gòu)象，以“適應(yīng)”受體結(jié)合部位的“空腔”（Cavity）形狀和構(gòu)象變化。

配體小分子和蛋白質(zhì)大分子對接的部位是位于大分子受體靶點的某幾個氨基酸殘基［10］。分子對接過程主要遵循互補匹配原則：幾何形狀、靜電作用互補匹配，氫鍵、疏水相互作用互補匹配，即鎖匙原理。

在線遷移是指在整個遷移過程中，虛擬機暫停時間非常短，虛擬機上運行的服務(wù)能夠響應(yīng)用戶的請求。分子對接任務(wù)的動態(tài)遷移是將某時間點的運行狀態(tài)通過計算機網(wǎng)絡(luò)在計算結(jié)點之間進(jìn)行高效復(fù)制［11］，包括CPU 狀態(tài)、相關(guān)寄存器狀態(tài)、內(nèi)存狀態(tài)以及外部資源設(shè)備狀態(tài)等。目前，沒有針對藥物分子對接領(lǐng)域在線任務(wù)遷移的研究。理論上存在如下兩種遷移方式：預(yù)知性中斷遷移［12］和動態(tài)任務(wù)遷移［13］。

（1）預(yù)知性中斷遷移

相當(dāng)于停機遷移，在對接前可以對配體小分子庫設(shè)置斷點，源結(jié)點機停機后，要將其CPU 各寄存器、內(nèi)存以及外部資源設(shè)備的當(dāng)前狀態(tài)等全部復(fù)制到目的結(jié)點機中，在目的結(jié)點機正確加載狀態(tài)參數(shù)后，啟動目的結(jié)點機進(jìn)行后續(xù)的分子對接任務(wù)。

（2）動態(tài)任務(wù)遷移

進(jìn)行在線任務(wù)遷移，并最大限度地縮小源結(jié)點機的停機時間。在第一輪遷移過程中，復(fù)制源結(jié)點機的寄存器、全部內(nèi)存以及外部資源設(shè)備的狀態(tài)到目的結(jié)點機；進(jìn)行若干輪的相關(guān)狀態(tài)數(shù)據(jù)的增量遷移；如果剩余增量狀態(tài)數(shù)據(jù)小于設(shè)定閾值或迭代次數(shù)大于預(yù)設(shè)的閾值，終止迭代，停止源結(jié)點機，將剩余的全部增量狀態(tài)數(shù)據(jù)遷移到目的結(jié)點機。

陳陽等［14］結(jié)合內(nèi)存推送復(fù)制以及按需復(fù)制方式，提出了基于內(nèi)存混合復(fù)制方式的在線遷移機制。但沒有對結(jié)點遷移時機進(jìn)行判定，也沒有對遷移目的結(jié)點進(jìn)行選擇。本文結(jié)合源結(jié)點的狀態(tài)，通過對目的結(jié)點可靠性因子的比較，選擇合適的遷移時機并確保目標(biāo)結(jié)點運行任務(wù)的可靠性和安全性。

2 任務(wù)遷移優(yōu)化策略

造成結(jié)點安全性低的因素有很多，包括設(shè)備因素、人為破壞、環(huán)境因素等。本文重點關(guān)注發(fā)生頻率最高同時也是變化性最強的一種因素，也就是由于結(jié)點處理本身（除被分配的對接事件之外）事件的頻率和強度發(fā)生變化所造成的結(jié)點計算安全性下降，從而不能在計劃的時間內(nèi)完成相應(yīng)的分子對接任務(wù)［15］。

2.1 可靠性因子

建立分子對接任務(wù)結(jié)點集P｛P0，P1，…，Pj，…｝，其中P0為執(zhí)行當(dāng)前分子對接任務(wù)的源結(jié)點，P1，P2，…是可作為分子對接任務(wù)遷移的目的結(jié)點機。

為了衡量結(jié)點本身事件的頻率和強度的變化，采用中斷事件出現(xiàn)次數(shù)的數(shù)學(xué)期望值和均方差來進(jìn)行量化比較，并得出可靠性因子，將其加入到任務(wù)遷移策略的考慮因素之中。

結(jié)點機Pj∈P 在執(zhí)行任務(wù)Ti的過程中，若共有S（S ≥0，S ∈I）次中斷，則任務(wù)Ti在結(jié)點Pj的執(zhí)行時間為Aij＝X1＋Y1＋X2＋Y2＋…＋Xs＋Ys＋Xs＋1。其中，Xi代表子任務(wù)的計算時間，Yi代表源結(jié)點本身用于自身事務(wù)執(zhí)行的中斷時間。令ω＝X1＋X2＋…＋Xs＋Xs＋1，則ω代表分子對接任務(wù)自身在Pj結(jié)點所需要的計算時間。

結(jié)點計算安全性的判定基于如下兩種假設(shè)：

（1）分子對接任務(wù)應(yīng)被分配到負(fù)載較輕的結(jié)點上。

（2）結(jié)點本身的任務(wù)到達(dá)次數(shù)符合泊松分布。

利用如上假設(shè)及M／G／1 排隊系統(tǒng)相關(guān)理論［16］，可以得到如下命題：

命題：結(jié)點的任務(wù)符合排隊系統(tǒng)M／G／1，中斷時間到達(dá)率為λ，分子對接任務(wù)自身所需要的計算時間為ω，則結(jié)點自身的中斷事件的發(fā)生符合參數(shù)為λ＊ω 泊松分布。

其概率表述如下：

根據(jù)上述命題，結(jié)點Pj自身中斷事件發(fā)生次數(shù)的數(shù)學(xué)期望值計算如下：

式中：ρ表示結(jié)點Pj的利用率。結(jié)點Pj自身中斷事件發(fā)生次數(shù)的方差計算如下：

式中：θ 為服務(wù)參數(shù)；μ 為服務(wù)接受率參數(shù)。在M／G／1隊列系統(tǒng)中，可令θ＝1，則式（3）化簡為：

令可靠性因子Rk，i為結(jié)點自身中斷事件發(fā)生次數(shù)的數(shù)學(xué)期望和方差的二元函數(shù)，即任務(wù)Ti在結(jié)點Pj上的即時可靠性因子可表示為：Rk，i＝φ（Ek（Ti），σk（Ti）），且Ek（Ti）、σk（Ti）越 大，則Rk，i 值 越大。

當(dāng)結(jié)點Pj的利用率參數(shù)ρ ＝0，即對任意一個任務(wù)Ti，根據(jù)式（2）（4）可得出其數(shù)學(xué)期望值Ek（Ti）＝ω，方差σk（Ti）＝0時，該結(jié)點可靠性取得最優(yōu)值，即Rk，i＝0。

2.2 分子對接遷移目標(biāo)結(jié)點機選取算法

綜合考慮各候選結(jié)點的可靠性因子和網(wǎng)絡(luò)擁塞因素，提出了遷移目標(biāo)結(jié)點機的選取算法，如算法1所示。

算法1 遷移目標(biāo)結(jié)點機選取算法

Function Node＿Selection（P，T，R0，ε）

輸入：P是結(jié)點機集合；T 是分子對接任務(wù)集合；R0是源結(jié)點的可靠性因子；ε為考慮網(wǎng)絡(luò)擁塞等因素的差值。

輸出：通過判斷任務(wù)Ti在結(jié)點Pj上的即時可靠性因子Rk，i以及結(jié)點Pj自身中斷事件發(fā)生次數(shù)的數(shù)學(xué)期望Ek（Ti），得到目標(biāo)結(jié)點機。

｛

result＝P0；

R［j］←1；

For all j∈P do

｛

For all i∈T do

｛

計算任務(wù)Ti在結(jié)點Pj上的即時可靠性因子Rk，i；

計算結(jié)點Pj自身中斷事件發(fā)生次數(shù)的數(shù)學(xué)期望Ek（Ti）；

｝

｝

For（j＝1，j＜＝n，i＋＋）

｛

If Rj為結(jié)點集P－｛P0｝中可靠性最好（可靠性因子值最?。┑慕Y(jié)點and Rj≤R0－ε

Result＝Pj；

｝

Return Result；

｝

對任意結(jié)點Pj∈P｛P0，P1，…，Pj，…｝，計算其可靠因子。當(dāng)同時滿足如下兩個條件時，向結(jié)點Pj執(zhí)行任務(wù)遷移。

條件1：Rk，i為結(jié)點集P－｛P0｝中可靠性最好（可靠性因子值最?。┑慕Y(jié)點。

條件2：Rk，i≤Rk，0－ε；其中，Rk，0為源結(jié)點的可靠性因子，ε為考慮網(wǎng)絡(luò)擁塞等因素的差值。

2.3 藥物分子對接動態(tài)遷移算法

在藥物篩選過程中，借助計算機輔助藥物分子設(shè)計軟件，可以減少用于實驗環(huán)節(jié)的候選小分子集合，大大縮短成藥時間。其中，藥物分子對接軟件（如：DOCK），通過考慮與大分子對接過程中所產(chǎn)生的能量值，對可能成藥的小分子進(jìn)行篩選。具體做法是借助能量打分值進(jìn)行綜合評判，能量值越低則成藥的可能性越大。通常，對接結(jié)果將返回所有小分子按照能量從低到高的排序集合。結(jié)合實際經(jīng)驗，在進(jìn)行分子對接動態(tài)遷移過程中，考慮遷移效率，對完成對接的小分子集合，可根據(jù)實際情況進(jìn)行設(shè)置，比如：選取能量值較低的前20%作為目標(biāo)小分子集合。根據(jù)分子對接這一特點，在數(shù)據(jù)遷移之前，對已完成對接的小分子、正在對接的小分子和未進(jìn)行對接的小分子，分別考慮數(shù)據(jù)遷移。動態(tài)遷移算法如算法2所示。

算法2 藥物分子對接動態(tài)遷移算法.

Function DynamicMigration（P0，CurrenLigandNumber，TotalNumber）

輸入：源結(jié)點機編號P0，當(dāng)前正在對接的小分子編號CurrenLigandNumber，總共需要對接的小分子數(shù)TotalNumber；

輸 出：目 標(biāo) 小 分 子 集 合 Result［SequenceNo，LigandNo，EnergyScore］，SequenceNo 是 能 量 值 序 號，LigandNo為小分子編號，EnergyScore為對接產(chǎn)生的能量打分值；

｛

Pj＝Node＿Selection（P，T，R0，ε）；／／確定遷移目標(biāo)結(jié)點機

Num＝getNumberofligand（CurrenLigandNumber）；／／獲取循環(huán)次數(shù)，可根據(jù)需要設(shè)置

For（i＝1；i＜＝Num；i＋＋ ）

Result［SequenceNo，LigandNo，EnergyScore］＝getLigand（DockingResultSet）；／／從當(dāng)前對接結(jié)果中，經(jīng)過能量排序得到能量值較低的小分子集合

NumberofDocking＝TotalNumber－CurrenLigandNumber；／／目前未對接的小分子數(shù)

Increment＝100；／／增量單位

IncrementalDataMigration （P0，Pj，Increment，NumberofDocking，bestLigandNo）；／／按照小分子編號順序遷移，每次傳遞數(shù)量為Increment

Copy the CPU and memory status for the current ligand；／／暫停源虛擬機，同步臟內(nèi)存頁以及當(dāng)前CPU 狀態(tài)等

Restart Pjand run docking from CurrenLigandNumber to the last ligand；／／啟動目標(biāo)結(jié)點Pj的對接程序

Rank the EnergyScore to get the final ligand result set；／／通過比較，得到最終目標(biāo)小分子集合

Return（Result）；

｝

具體動態(tài)遷移過程分為如下6階段：

（1）確定目標(biāo)結(jié)點

根據(jù)遷移目標(biāo)結(jié)點機的選取算法，綜合考慮可靠性因子和網(wǎng)絡(luò)擁塞情況，得到目標(biāo)結(jié)點機。

（2）傳遞中間結(jié)果

針對已經(jīng)完成對接的小分子集合，僅對能量值排序位于前20%的目標(biāo)小分子集合實施在線遷移，傳遞其小分子編號及能量信息，這就避免了復(fù)雜的信息傳送。

（3）增量數(shù)據(jù)預(yù)遷移

對于未對接的小分子，首先根據(jù)編號得知未對接小分子數(shù)量，將未對接小分子總數(shù)傳送到目的主機，再按照編號順序?qū)嵤┰隽渴竭w移。增量單位通常為10，即一次遷移100個小分子，避免因大量數(shù)據(jù)同步而造成停機時間過長。

（4）停機拷貝

針對正在進(jìn)行對接的小分子，實施停機遷移，暫停源虛擬機，同步臟內(nèi)存頁以及當(dāng)前CPU 狀態(tài)等。

（5）目標(biāo)結(jié)點對接執(zhí)行

按照恢復(fù)后的狀態(tài)啟動對接程序，繼續(xù)完成計算任務(wù)。

（6）得到對接結(jié)果

目標(biāo)結(jié)點對接完成后，通過比較能量打分值，得到最終目標(biāo)小分子集合。

通過算法1，能夠選取最優(yōu)的遷移目標(biāo)機，之后再借助算法2，完成了藥物分子對接任務(wù)的動態(tài)任務(wù)遷移，這就保證了遷移后，計算任務(wù)能夠繼續(xù)在目標(biāo)機執(zhí)行，并結(jié)合源結(jié)點的計算結(jié)果，得到最終的目標(biāo)小分子集合。

3 實驗結(jié)果及分析

3.1 實驗環(huán)境

硬件環(huán)境：7臺在不同子網(wǎng)的宿主機結(jié)點，結(jié)點間帶寬設(shè)置為100 MB／s，包括一臺源結(jié)點機P0，配置為Xeon E5504CPU，8GB RAM，任務(wù)遷移目的機包括6 臺PC 機：P1，P2，P3，P4，P5，P6，配置均為Xeon E5504CPU，4GB RAM。搭建了局域網(wǎng)環(huán)境下的網(wǎng)格平臺，共3個子網(wǎng)，子網(wǎng)1中有P0和P1，子網(wǎng)2中有P2，P3，P4，子網(wǎng)3中有P5和P6，子網(wǎng)之間通過千兆交換機連接。

軟件環(huán)境：KVM 宿主機軟件環(huán)境為Ubutun Server 10.04 TLS，內(nèi)核版本2.6.32－24，KVM版本kvm－88，分子對接軟件為DOCK6.2，參數(shù)使用默認(rèn)值。

實驗選擇的受體：選取環(huán)氧合酶－2 作為受體，它的PDB編號是4COX，其大分子結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 環(huán)氧合酶－2受體大分子Fig.1 An Enzyme Called Cyclooxygenase－2receptor

實驗使用的配體小分子庫：配體小分子庫中有1177個小分子。

結(jié)點性能因素：受體為環(huán)氧合酶－2 時，對接花費時間在0.1s至12s范圍內(nèi)。如果只在P0運行對接程序，對接執(zhí)行10 次的平均時間為206 375s。如果只在P1至P6運行對接程序，對接執(zhí)行10次的平均時間為247 788s。從以上結(jié)果可以看出，當(dāng)任務(wù)從P0向目標(biāo)結(jié)點（P1至P6）中的某個結(jié)點進(jìn)行遷移時，因結(jié)點性能因素，對接執(zhí)行的總體時間會增加約20%。

3.2 實驗過程

如果沒有特別指出，同一組應(yīng)用負(fù)載下遷移實驗重復(fù)10次，本節(jié)中實驗結(jié)果為10次結(jié)果的平均值。

每一組遷移實驗中，當(dāng)P0計算結(jié)點對接計算任務(wù)執(zhí)行到100 000s左右，環(huán)氧合酶－2 受體分子對接執(zhí)行到第563號配體小分子時，對結(jié)點P0進(jìn)行大量磁盤I／O 操作，從而導(dǎo)致其降低性能至臨界值，觸發(fā)遷移。各目標(biāo)結(jié)點的可靠性因子變化趨勢如圖2所示。

圖2 目標(biāo)結(jié)點的可靠性因子變化趨勢Fig.2 Trends of reliability factors of the target hosts

從圖2可以看出，P6結(jié)點的方差（抖動性）最小，表示結(jié)點負(fù)載相對穩(wěn)定，同時數(shù)學(xué)期望值最小，表示該結(jié)點負(fù)載較輕。受各目標(biāo)結(jié)點負(fù)載及性能影響，從源結(jié)點向各個目標(biāo)結(jié)點的遷移時間及在目標(biāo)結(jié)點對接小分子庫中剩余的小分子的時間各不相同，具體時間花銷如表1所示。

表1 目標(biāo)結(jié)點遷移時間和對接時間Table 1 Migration and docking time of the target hosts

綜合比較可靠性因子取值及變化趨勢，選擇P6結(jié)點作為目標(biāo)結(jié)點實施在線遷移。在線遷移過程，向P6結(jié)點傳遞目標(biāo)小分子集合，包括小分子編號及其能量值以及未對接小分子數(shù)量，并同步內(nèi)存頁及CPU 狀態(tài)，按照增量方式傳遞小分子數(shù)據(jù)，重新啟動分子對接過程。其中，遷移所用時間為97.2s，遷移后，目標(biāo)計算機能夠正確完成計算任務(wù)，所用時間為120 724.6s。這樣，利用在線遷移技術(shù)，在P0和P6所花費對接時間，再加上遷移所用時間為220 821.8s。對接花費時間與目標(biāo)機器單獨計算花費時間接近，總體計算效率可以接受，并確保了分子對接計算的安全性。

實驗的最后，我們對比了實施增量式遷移前后的遷移性能，包括總遷移時間以及虛擬機停機時間，實驗結(jié)果如圖3所示。

圖3 總遷移時間和停機時間對比Fig.3 The comparison of total migration and shutdown time

從圖3中不難看出，實施增量式遷移之后大幅度縮短了遷移的總體時間。采用增量式遷移在對小分子數(shù)據(jù)實施遷移時，由于分子對接過程具有按照小分子編號順序?qū)拥奶攸c，因此以增量的方式將最近使用的小分子最早傳遞給目標(biāo)結(jié)點，使對接過程及早啟動并持續(xù)執(zhí)行，大大提高了遷移時間。增量式遷移方式比KVM 遷移平均復(fù)制數(shù)據(jù)頁的迭代收斂速率高，在停機時臟頁面數(shù)較少。相反，KVM 遷移機制在停機時需要復(fù)制更多的臟頁面數(shù)，因此停機時間稍長，大約為286 ms，大于增量式遷移中的101ms平均時間。

通過上述對比可以看出，在總體遷移時間和虛擬機停機時間方面，運用在線增量式遷移機制進(jìn)行藥物分子對接遷移效率明顯提升。

4 結(jié)論與展望

網(wǎng)格環(huán)境下分子對接應(yīng)用計算量大，計算時間長，為提高其安全性及可靠性，本文提出了分子對接過程中的動態(tài)任務(wù)遷移優(yōu)化策略，該策略考慮目標(biāo)結(jié)點的穩(wěn)定性和安全性，依據(jù)方差和數(shù)學(xué)期望確定可靠性因子，確定遷移目標(biāo)結(jié)點，從而能夠使藥物分子對接計算在網(wǎng)格環(huán)境下并行計算，避免用戶因某個計算結(jié)點負(fù)載過重或者出現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)中斷、斷電情況而造成的損失，確保了藥物分子對接任務(wù)的有效性和安全性。

同時，結(jié)合藥物分子對接過程的特點，提出了藥物分子對接動態(tài)遷移機制，在選擇安全穩(wěn)定的目標(biāo)結(jié)點后，實施增量式數(shù)據(jù)預(yù)遷移，從而大大提高了對接效率。

本文提出的動態(tài)任務(wù)遷移優(yōu)化策略已經(jīng)應(yīng)用到網(wǎng)絡(luò)環(huán)境下藥物分子對接平臺，下一步，希望能夠?qū)υ朴嬎悱h(huán)境動態(tài)任務(wù)遷移出現(xiàn)的新特性，比如：數(shù)據(jù)安全性、多任務(wù)遷移等進(jìn)行研究，從而實現(xiàn)云環(huán)境下的藥物分子對接任務(wù)遷移。

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