吳亞陵，姚欣凱，劉任，周岐新

(重慶醫(yī)科大學臨床藥學和分子藥理學研究室，重慶 400016)

鈣通道阻滯藥應用與骨折風險的系統(tǒng)評價

吳亞陵，姚欣凱，劉任，周岐新

(重慶醫(yī)科大學臨床藥學和分子藥理學研究室，重慶 400016)

目的 系統(tǒng)評價鈣通道阻滯藥對患者骨折風險的影響。方法 檢索Cochrane 圖書館、PubMed、EMbase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫。評價質量和提取資料后，采用RevMan5.2版軟件進行Meta分析。結果 共納入病例對照研究2篇和隊列研究2篇；樣本量總計499 454例。Meta分析結果顯示，鈣通道阻滯藥對骨折風險無顯著影響[OR=1.23，95%CI(0.84 ，1.81 )，P=0.29]。亞組分析顯示，短期應用鈣通道阻滯藥有增加骨折風險的趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.30，95%CI(0.83 ，2.03)，P=0.25]，長期應用鈣通道阻滯藥骨折風險顯著下降[OR=0.94，95%CI(0.92 ，0.96)，P=0.00]。結論 當前證據(jù)顯示，鈣通道阻滯藥的應用不增加骨折風險；其早期應用可能增加跌倒發(fā)生率而使骨折風險較長期應用高，提示鈣通道阻滯藥的初始應用應注意提高護理質量和自我防范意識。受限于納入研究的數(shù)量和質量，上述結論有待更多高質量研究予以驗證。

鈣通道阻滯藥；骨折風險；系統(tǒng)評價；Meta分析

國際藥理聯(lián)合會將鈣通道阻滯藥(calcium channel blocker ，CCB)分為三類：Ⅰ類是選擇性作用于L型鈣通道的藥物；Ⅱ類是作用于T、N、P型鈣通道的藥物；Ⅲ類是非選擇性CCB[1]。不同類型的CCB對組織選擇性不同，因此具有不同的藥理作用。其中最重要、應用最廣泛的為L型CCB，其主要靶組織是平滑肌、心、腦等[2]。但是鈣離子通道不僅存在于血管平滑肌及骨骼肌細胞膜上，也存在于骨細胞中。有研究表明，成骨細胞及破骨細胞均存在與心肌細胞相類似的L型電壓依賴性鈣通道，可被CCB阻滯[3]。因此，長期服用CCB治療心血管疾病時，雖然能明顯減輕患者心血管細胞鈣負荷，降低心臟和血管張力，但也可能作用于骨細胞上的鈣通道，影響骨骼的鈣代謝。CCB的短期或長期應用是否導致患者骨代謝異常，最終增加患者的骨折發(fā)生率？COUTINHO等[4]在巴西住院患者中進行的病例對照研究提示，CCB升高骨折風險；REJNMARK等[5]研究顯示CCB的應用使患者骨折風險下降。鑒于骨折發(fā)生率直接影響眾多患者的生命與生活質量[6]，CCB臨床應用與骨折風險的研究無一致結論，筆者采用計算機文獻檢索、文獻質量評價篩選和Meta分析方法，對CCB臨床應用與可能存在的骨折風險進行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 資料檢索策略 計算機檢索Cochrane 圖書館、PubMed、EMbase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間截至 2013 年 12月23日。檢索式為(calcium channel blocker OR calcium antagonist) AND(fractures OR bone OR osteoporosis OR bone density OR bone metabolism)。無語種限制。對所有納入文獻的參考文獻進行手工檢索，以確認沒有遺漏。

1.2 納入標準 ①內容涉及CCB與骨折關系的病例對照研究或隊列研究；②提供明確的校正后的危險度值(OR值等)。

1.3 質量評價和數(shù)據(jù)提取 以 Newcastle-Ottawa 質量評分量表對所納入文獻進行質量評價。按照預先設計的表格提取所需數(shù)據(jù)。文獻的納入與排除、質量評價及數(shù)據(jù)提取由兩名研究者獨立完成，如果不能達成統(tǒng)一意見則與第三名研究者討論決定。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用RevMan5.2版軟件對數(shù)據(jù)進行分析。直接提取或向作者索取校正后的比值比(OR)及 95%CI，采用I2檢驗判斷各研究間的異質性，I2<25%認為研究間具有同質性。同質研究采用固定效應模型合并結果，異質研究采用隨機效應模型合并結果，并進行敏感性分析評價結果的穩(wěn)定性，尋找異質性來源。

2 結果

2.1 納入研究的基本情況 檢索共獲得78篇文獻。 75篇是CCB與骨折風險相關性研究；通過檢索納入研究的參考文獻，剔除重復和不相關文獻后有6篇文獻與本研究目的符合。進一步閱讀全文，排除橫斷面研究1篇[7]，無對照組研究1篇[8]，最終有 4篇文獻[4-5，9-10]共4項研究納入分析。見圖 1。

研究累計樣本量499 454例。其中2篇隊列研究隨訪人群累計353例，發(fā)生各部位骨折146例；2篇病例對照研究累計病例 124 824例，對照組 374 277例。納入文獻見表1。

納入研究均對研究目的進行明確闡述。病例對照研究提供了資料來源及質量、病例組和對照組定義、暴露因素確定的詳細方法。隊列研究提供參與者來源、暴露因素和結局確定的詳細方法。見表 2。

2.2 Meta分析結果

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

*1病例對照研究；*2隊列研究；a表示無法推算

*1for case-control study；*2for cohort study；

表2 納入研究對治療組、對照組暴露因素的基本界定

2.2.1 分析結果 用RevMan5.2 軟件合并效應量，異質性較大(P=0.02，I2=69%)，應用隨機效應模型合并數(shù)據(jù)，結果顯示：患者應用CCB和未應用CCB骨折發(fā)生的風險差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.23，95%CI(0.84，1.81 )，P=0.29]，提示CCB的應用對患者骨折風險無顯著影響。見圖2。

2.2.2 CCB暴露時間與骨折的關系 依據(jù)CCB的暴露時間進行的亞組分析顯示：短期(暴露時間45 d[10])應用CCB對骨折風險無顯著影響[OR=1.30，95%CI(0.83 ，2.03)，P=0.25]；長期(分別為3年[9]和5年[5])應用CCB骨折風險顯著下降[OR=0.94，95%CI(0.92 ，0.96)，P=0.00]。見圖3。

3 討論

骨質疏松癥是一種以低骨量、骨組織微結構破壞為特征，導致骨強度減低、骨骼脆性增加的全身性疾病，其最大的危害是患者易發(fā)生骨折。骨質疏松相關性骨折多發(fā)于脊柱、髖部和橈骨遠端，其中尤以髖部骨折最常見。其發(fā)病率、病死率和致殘率最高，對患者生活質量的影響最明顯[11]。但是，本文納入研究中僅2個研究探討CCB對臀部骨折風險的影響[5，10]，另2個研究并未交代骨折部位。筆者對CCB與骨折關系的病例對照研究和隊列研究的系統(tǒng)評價結果表明：與未服用者比較，服用CCB不增加骨折風險，說明CCB應用不是骨折的危險因素。但納入的4項研究間存在較大異質性。敏感性分析顯示，剔除REJNMARK 或COUTINHO的研究后，異質性<25%，分別為0.00%和3.83%，提示REJNMARK和COUTINHO的研究對統(tǒng)計學異質性貢獻最大。

圖2 CCB對骨折風險的Meta分析

圖3 亞組分析CCB暴露時間與骨折的關系

異質性的來源可以分為臨床異質性、方法學異質性和統(tǒng)計學異質性。后者是前兩者的統(tǒng)計學表現(xiàn)，是前兩者的直接結果。REJNMARK等研究關注所有類型的骨折，COUTINHO等僅關注因跌倒后入院的嚴重骨折等，這些因素是主要的臨床異質性來源。方法學異質性主要指試驗設計和質量方面的差異。本研究對納入文獻進行了質量評價，各研究評分接近，研究質量不存在明顯差異。但納入研究的設計方法存在細微不同，2篇病例對照研究、1篇回顧性隊列研究和1篇自身對照的隊列研究均被納入分析，故方法學異質性也對統(tǒng)計學異質性有一定貢獻。此外，由于納入文獻數(shù)量較少，無法運用漏斗圖或其他方法評價發(fā)表偏倚。

目前CCB對骨代謝產生影響主要有以下機制：①眾多研究顯示[12-13]，存在于哺乳類動物的血管平滑肌、心肌及骨骼肌細胞膜上的鈣離子通道，也存在于骨細胞上。由此可見，CCB在作用于心肌、血管平滑肌細胞膜上的鈣離子通道時，也會同時作用于骨細胞上的鈣離子通道，兩者不同的是心肌細胞上的鈣通道反應快，而骨細胞上的鈣通道反應慢。老年心血管病患者多數(shù)需長期服用CCB，藥物在降低心肌及血管平滑肌細胞的鈣負荷狀態(tài)的同時，也可能會作用于骨細胞上的鈣通道，進而影響骨細胞的鈣代謝 。②服用CCB 的患者多患有高血壓；后者和骨折之間的相關性也備受關注。CAPPUCCIO等[14]對美國3 676名白種老年婦女(平均年齡73歲)進行大樣本前瞻性研究顯示，當對年齡、初始骨密度、體質量及其變化、是否吸煙及規(guī)律應用激素替代療法等因素調整后，股骨頸中骨流失率隨著基線血壓上升而增加，血壓升高可能增加髖部骨折風險。VESTERGAARD等[15]對全國124 655例骨折患者和373 962例年齡和性別相匹配的對照人群進行病例對照研究，結果顯示，高血壓與短期和長期骨折風險的增加均有關，與髖部骨折、前臂骨折、脊椎骨折的風險的增加差異有統(tǒng)計學意義。高血壓可能導致骨代謝異常，進而導致骨折風險增加。那么，應用CCB后也可能通過降低患者血壓進而有利于患者骨代謝，降低患者骨折的風險。綜上所述，由于骨代謝的改變是一個相對緩慢的過程，往往需要數(shù)月至數(shù)年的時間，因而服用CCB對骨骼健康的影響可能需要較長時間才能顯現(xiàn)出來。筆者依據(jù)各個研究CCB暴露時間的不同對患者骨折風險的影響作了亞組分析，結果顯示：隨著CCB暴露時間的延長，骨折風險較短期應用者低；患者長期應用CCB骨折風險沒有增加，反而降低。從結果不難看出，CCB的短期應用骨折風險較高，可能是因為多數(shù)CCB具有快速過度擴張血管的不良反應，對于老年人群，容易引起低血壓從而引發(fā)跌倒性骨折，SOLOMON等[7]研究結果可以為證。長期應用CCB后，機體形成耐受，便不再那么容易引發(fā)跌倒性骨折。REJNMARK等研究也顯示：<70歲患者長期服用CCB劑量越大，前臂骨折發(fā)生率越低，從另一個角度證實高齡、跌倒是骨折發(fā)生率高的元兇，CCB本身對骨代謝或許有一定積極作用。

本系統(tǒng)評價納入研究的數(shù)據(jù)來源多為當?shù)剌^權威的醫(yī)療衛(wèi)生記錄系統(tǒng)，樣本量大，代表性強。CCB作為處方藥，其用藥信息相對準確。因此所獲得結果穩(wěn)定可信。本研究的局限性在于：①納入文獻數(shù)量較少，用藥時間難以嚴格界定，文獻中未能有詳盡的CCB用藥種類、用藥劑量、用藥頻率等信息，故未能作進一步的亞組分析以探求詳細的CCB劑量-時間效應，不同種類CCB對患者骨折發(fā)生率的影響等；②異質性大：本文是觀察性研究的Meta分析，納入研究雖都通過匹配和多因素回歸等手段盡量減少混雜因素的影響，但由于實驗設計、隨訪時間、測量結局的不同、給藥種類和劑量的模糊性等原因，臨床異質性和方法學異質性都比較大。因此，還需要設計更為嚴謹?shù)呐R床試驗來確證CCB對患者骨折發(fā)生率是否有影響。

綜上所述，本系統(tǒng)評價研究表明，應用CCB對患者骨折風險基本無影響，但是短期及早期服用CCB骨折風險明顯高于長期服用CCB。提示患者特別是老年患者在短期及早期服用CCB時應注意避免跌倒性骨折，醫(yī)生開具處方時應從小劑量開始，待患者耐受后逐漸增至有效劑量，減少骨折的發(fā)生。鑒于本文在分析中納入的文獻數(shù)量相對偏少，且上述結論未能完全排除混雜因素，故需謹慎對待，期待更多更深入的臨床研究(如反映CCB和骨折的劑量-效應關系的研究)來證實。

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Risk of Fracture from Calcium Channel Blockers: A Systematic Review and Meta-analysis

WU Yaling,YAO Xinkai,LIU Ren, ZHOU Qixin

(DepartmentofClinicalPharmacyandMolecularPharmacology，PharmacySchool,ChongqingMedicalUniversity，Chongqing400016,China)

Objective To systematically evaluate whether taking calcium channel blockers(CCB)increases the risk of fractures. Methods Data were collected from Cochrane, PubMed, EMbase (OVID), CBM, VIP, CNKI and Wanfang databases.The Meta analysis was performed using RevMan5.2 software after evaluating the data quality. Results A total of 499 454 cases were included from 2 case-control studies and 2 cohort studies.Meta analysis showed no significant risk of fracture in patients taking CCB (OR=1.23, 95%CI, 0.84-1.81,P=0.29).Subgroup analysis showed that long-term treatment with CCB significantly decreased the risk of fractures (OR=0.94, 95%CI, 0.92-0.96,P=0.00), even though a trend of increased fracture risk existed in patients exposed to short-term treatment (OR=1.30, 95%CI, 0.83-2.03,P=0.25). Conclusion Current evidence show that CCB administration does not increase the risk of fractures.The higher risk of fractures from short term use of CCB may result from the higher risk of falls，which remind us to improve the quality of nursing and strengthen self-awareness during the initial use of CCB.Restricted to the quantity and quality of literatures included, the conclusions are to be verified by more high-quality studies.

Calcium channel blocker; Fracture risk; Systematic review; Meta-analysis

2014-05-08

2014-07-19

吳亞陵(1988-)，女，重慶人，碩士，研究方向：臨床藥學。電話：(0)15215169637，E-mail： lilywuyaling@126.com。

周岐新(1947-)，男，教授，博士生導師，研究方向：臨床藥學和分子藥理學。電話：023-68894438，E-mail ：cqzhouqx60@aliyun.com。

R969.3；R592

B

1004-0781(2015)02-0180-05

DOI 10.3870/yydb.2015.02.010