鄔 銳，劉 建

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院風濕免疫科，四川 成都 610072)

原發(fā)性干燥綜合征288例臨床分析

鄔 銳，劉 建

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院風濕免疫科，四川 成都 610072)

目的 探討原發(fā)性干燥綜合征(primary sjǒgren syndrome，pSS)患者的臨床特征及治療效果。方法 回顧性分析288例pSS患者的臨床資料。結果 227例無血小板減少患者(A組)口干、眼干、猖獗齒、關節(jié)痛、脾大發(fā)生率及血沉值、抗SSB陽性率均低于61例血小板減少組(B組)。B組17例患者行骨髓穿刺，1例骨髓增生低下，16例骨髓增生活躍，15例巨核細胞成熟障礙，2例淋巴細胞增多。B組主要使用糖皮質激素及免疫抑制劑治療，無效者予甲潑尼龍沖擊、靜脈丙種球蛋白治療，1例患者使用利妥昔單抗，1例使用促血小板生成素。結論 伴血小板減少的pSS患者更易出現(xiàn)口干、眼干、猖獗齒、關節(jié)痛、脾大，且血沉值及抗SSB陽性率更高，治療上主要使用糖皮質激素及免疫抑制劑，無效者可考慮激素沖擊、利妥昔單抗等治療。

原發(fā)性干燥綜合征；血小板減少；治療

干燥綜合征(sjǒgren syndrome，SS)是一種自身免疫性疾病，分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性干燥綜合征(primary sjǒgren syndrome，pSS)好發(fā)于40～60歲女性，臨床表現(xiàn)形式多樣，主要侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺體，也可出現(xiàn)肝、腎、肺、血液等多個器官或系統(tǒng)受累。血小板(PLT)減少在pSS中較常見，且部分可出現(xiàn)中重度PLT減少，但相關報道較少。為探討pSS臨床特點，提高對該病的認識，本文回顧性總結我科2010年1月至2013年12月住院資料完整的288例pSS患者臨床資料，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月至2013年12月在四川省人民醫(yī)院風濕免疫科住院確診的pSS患者288例，均符合2002年制定的SS國際分類(診斷)標準。排除繼發(fā)性干燥綜合征及其他原因導致的PLT減少。其中女265例，男23例，年齡26～78歲[(50.31±10.52)歲]，病程3～192月[(51.51±39.65)月]。

1.2 研究方法 收集患者臨床及實驗室指標，臨床指標包括發(fā)熱、口干、眼干、猖獗齒、腮腺腫大、關節(jié)痛、脾大；實驗室指標包括干燥綜合征A抗體(抗SSA)、干燥綜合征B抗體(抗SSB)、紅細胞沉降率(ESR)、C反應蛋白(CRP)、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白A(IgA)；收集PLT減少患者骨髓穿刺結果。總結治療方法及療效。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理，計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床指標 288例患者中，無PLT減少組(A組)227例，PLT減少組(B組)61例。B組中輕度PLT減少(PLT > 50×109/L)30例，中度PLT減少(20×109/L

表1 兩組患者臨床指標的比較 [n(%)]

2.2 實驗室指標 A、B兩組抗SSB、血沉比較差異有統(tǒng)計學意義(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組實驗室指標比較

2.3 骨髓穿刺結果 B組17例中重度PLT減少患者行骨髓穿刺，其中1例骨髓增生低下，16例骨髓增生活躍；15例巨核細胞成熟障礙；2例淋巴細胞增多。

2.4 出血表現(xiàn) 輕度PLT減少患者無明顯出血表現(xiàn)；中重度PLT減少患者主要表現(xiàn)為皮膚瘀點瘀斑，2例患者有口腔血泡，無消化道出血及咯血、顱內出血表現(xiàn)。

2.5 治療及轉歸 治療目標是使PLT維持在安全范圍內(PLT > 50×109/L)。中重度PLT減少患者使用潑尼松30～50 mg/d，療效欠佳者聯(lián)用免疫抑制劑，包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯、環(huán)孢素。有4例PLT ≤ 10×109/L伴出血傾向患者使用甲潑尼龍沖擊(0.5～1.0 g/d，3～5 d)聯(lián)合免疫抑制劑、大劑量靜脈丙種球蛋白治療，其中2例療效較好，PLT恢復至50×109/L以上；2例療效不佳，其中1例采用利妥昔單抗治療，PLT維持在(30～50)×109/L。另外1例使用促血小板生成素，仍療效不佳，后采用激素聯(lián)合環(huán)孢素治療，PLT逐漸恢復至30×109/L以上。

3 討論

pSS是一種主要累及外分泌腺的自身免疫系統(tǒng)疾病，部分患者也可出現(xiàn)消化、呼吸、腎臟及血液系統(tǒng)受累。近年來pSS合并PLT減少逐漸得到臨床醫(yī)生重視，但目前相關報道較少。國外報道pSS合并PLT減少的發(fā)生率為5%～15%，國內報道為23%[1]。本研究共納入288例pSS患者，61例出現(xiàn)PLT減少，比例21.18%，與國內報道相近。其中中重度PLT減少比例達50.81%，較國內報道的22.33%高。pSS多為單系受累，較少2、3系同時受累[2]。本研究同時伴白細胞或血紅蛋白減少者占6.12%，與國內報道6.80%[1]相近。重度PLT減少患者主要表現(xiàn)為瘀點瘀斑，未出現(xiàn)嚴重內臟出血，與國內報道一致[3]。提示pSS即使PLT計數(shù)明顯降低，功能不受明顯影響。Aoki等[4]報道伴PLT減少的pSS更易出現(xiàn)皮疹、抗SSB、類風濕因子(RF)陽性。國內也有報道PLT減少患者易出現(xiàn)口干、眼干、發(fā)熱、乏力、抗SSA及抗SSB陽性[5]。本研究提示伴PLT減少的pSS易出現(xiàn)口干、眼干、猖獗齒、關節(jié)痛、脾大，實驗室指標方面易出現(xiàn)血沉升高及抗SSB陽性。但該項結果需要更多病例及更長觀察時間來進一步確定。

pSS患者PLT減少的機制與免疫破壞相關。其CD4細胞活性增強，數(shù)量相對增多，釋放的細胞因子使B淋巴細胞活化、增殖，可產生多種自身抗體導致PLT破壞。其中血小板相關抗體(PAlg)是導致PLT破壞的主要抗體，包括PAIgG、PAIgM 和PAIgA，它主要針對的靶抗原是血小板膜糖蛋白。PGIg與靶抗原結合后可以通過激活補體或單核一巨噬細胞介導的吞噬作用導致PLT破壞，還可以直接和巨核細胞結合，影響其生長成熟[6]。此外抗血小板生成素(thrombopoietin，TPO)抗體、抗TPO受體抗體在pSS合并PLT減少中亦起重要作用。TPO及其受體(c-mpl)是促進巨核細胞成熟分化釋放血小板的主要細胞因子。其信號通路位于造血干/祖細胞(HSC/PC)和巨核細胞膜表面，TPO 通過與c-mpl受體結合，產生信號傳遞，促進細胞分裂增殖和分化成熟?？筩-mpl抗體在2002年由Kuwama 等[7]在系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)合并PLT減少患者血清中首次檢測發(fā)現(xiàn)，抗c-mpl抗體可與TPO競爭結合細胞膜上的c-mpl，阻斷TPO/c-mpl信號通路。國內研究[8]發(fā)現(xiàn)pSS伴有PLT減少患者血清抗c-mpl抗體明顯高于正常對照和其他自身免疫疾病患者，提示抗c-mpl 抗體水平與SS PLT呈正相關。但pSS伴重度PLT患者很少出現(xiàn)嚴重內臟出血，提示抗體雖然攻擊PLT和巨核細胞，但似乎對PLT的功能影響不大。

pSS合并PLT減少的治療缺乏大規(guī)模隨機對照研究，主要參考SLE伴PLT減少或免疫性PLT減少癥的治療經驗。治療目標是使PLT維持在安全范圍內(PLT > 50×109/L)。17例行骨穿患者中16例均為骨髓增生活躍，提示治療原則是抑制過度的免疫反應。治療主要使用糖皮質激素及免疫抑制劑，常用的免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、環(huán)孢素、霉酚酸酯、長春新堿等。這些免疫抑制劑可以抑制T、B 細胞的過度活化，減少自身抗體對巨核細胞及相關細胞因子的破壞。重度PLT減少者可采用糖皮質激素沖擊及大劑量靜脈丙種球蛋白治療。對上述方法無效者，近年來報道可使用利妥昔單抗(美羅華，抗CD20單克隆抗體)。利妥昔單抗最早被用于B 細胞淋巴瘤的治療，目前在難治性SLE、類風濕關節(jié)炎(RA)等自身免疫疾病治療中也取得了一定的療效。研究報道，利妥昔單抗治療pSS伴PLT減少有效，同時可以改善外分泌腺體功能。本研究中1例重度PLT減少患者采用該治療，療效較好。但其價格昂貴，長期療效需更多病例觀察以進一步確定。此外也可嘗試重組人血小板生成素(rhTPO)，國外也有采用造血干細胞移植的個案報道，但被移植者均死于感染。

pSS合并PLT減少并不少見，但目前相關觀察及報道較少，特別是發(fā)病機制方面需進一步研究。對難治性病例是否可采用利妥昔單抗及造血干細胞移植有待進一步探討。

[1] 張幼莉，龐學豐，韓蕾，等.原發(fā)性干燥綜合征103例血液學變化[J].臨床內科雜志，2001，18(1)：55-56.

[2] Asmussen K，Andersen V，Bendixen G，et al.A new model for classification of disease manifestations in primary sjǒgren syndrome：evaluation in a retrospective long-term Study[J].J Int Med，1996，239：475-482.

[3] 張華勇，王紅，孫凌云.原發(fā)性干燥綜合征并發(fā)重度血小板減少8例臨床分析[J].中國血液流變學雜志，2006，16(2)：235-236.

[4] Aoki A，Ohno S，Ueda A，et al.H emat ological abnorm alities of primary sjǒgren syndrome[J].Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi，2000，23(2)：124-128.

[5] 楊波，閆慧明.原發(fā)性干燥綜合征合并血小板減少的相關分析[J].臨床薈萃，2012，27(2)：136-137.

[6] McMilan.Autoantibodies and autoantigens in chronic immune thrombocytopenic purpura[J].Semin Hematol，2000，37：239-248.

[7] Kuwana M，Okazaki Y，Kajihara M，et al.Autoantibody to c-Mpl(thrombopoietin receptor)in systemic lupus erythematosus：relationshipto thrombocytopenia with megakaryocytic hypoplasia[J].Arthritis Rheum，2002，46(8)：2148-2159.

[8] 吳侗，周彬，龍麗，等.干燥綜合征患者抗血小板生成素受體抗體與血小板減少的相關性研究[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2014，11(2)：63-65.

Clinical analysis of 288 patients with primary sjǒgren syndrome

WURui，LIUJian

(DepartmentofRheumatology，SichuanAcademyofMedicalSciences&SichuanProvincialPeople’sHospital，Chengdu610072，China)

Objective To investigate the clinical feature and therapeutic effect of primary Sjǒgren syndrome(pSS)patients.Methods The clinical profiles of 288 pSS patients were retrospectively analyzed.Results The incidence of xerostomia，xerophthalmia，rampant caries，arthralgia and splenomegaly as well as erythrocyte sedimentation rate(ESR)and positive rate of anti-SSB in 277 patients without thrombocytopenia(group A)were lower than that in 61 patients with thrombocytopenia(group B).In the group B，17 patients

bone marrow aspiration.Of the 17 patients，one patient showed bone marrow hyperplasia while 16 cases showed bone marrow hyperplasia.There were 15 patients with megakaryocytic maturation disorder and 2 patients with lymphocytosis.The group B was mainly treated with glucocorticoids and immunosuppressive agents.Non-responders were further given methylprednisolone pulse treatment and gamma globulin IV therapy.One patient took rituximab and one patient used thrombopoietin.Conclusion The pSS patients with thrombocytopenia are more likely to present symptoms such as xerostomia，xerophthalmia，rampant caries，arthralgia and splenomegaly as well as have higher erythrocyte sedimentation rate and anti-SSB positive rate.The main drugs included glucocorticoids and immunosuppressive agents.The methylprednisolone pulse treatment and rituximab treatment should be considered for non-responders.

Primary sjǒgren syndrome；Thrombocytopenia；Therapy

R593.1

A

1672-6170(2015)01-0112-03

2014-07-24；

2014-10-08)