謝雙燕 周伯榮 胡佳佳 關(guān)海濤 鄧燕華

帕羅西汀提高絕經(jīng)后焦慮/抑郁患者的雌激素水平和認(rèn)知功能

謝雙燕 周伯榮 胡佳佳 關(guān)海濤 鄧燕華

目的 探討抗抑郁劑帕羅西汀對(duì)絕經(jīng)后焦慮/抑郁患者雌激素水平和認(rèn)知功能的影響。方法 收集絕經(jīng)后焦慮抑郁患者82例，隨機(jī)分為帕羅西汀抗抑郁治療組(以下簡(jiǎn)稱治療組)44例，對(duì)照組38例，采用放射免疫法測(cè)定患者治療前后的性激素〔包括雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)〕水平；同時(shí)評(píng)價(jià)情緒和認(rèn)知相關(guān)的漢密頓焦慮量表(Hamilton anxiety rating scale，HAM-A)、漢密頓抑郁量表(Hamilton depression rating scale，HAM-D)和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)定量表(Chinese version of the Montreal cognitive assessment, MoCA-CV)評(píng)分。結(jié)果 治療組治療后E2水平與治療前相比明顯上升〔(57.24±14.65)pg/mL比(48.45±10.25)pg/mL，P<0.05〕，與對(duì)照組治療后〔(37.54±7.61)pg/mL〕相比E2水平也明顯升高 (P<0.05)；治療組FSH從治療前的(50.56±16.78) mIU/mL下降到治療后的(28.90±11.34)mIU/mL (P<0.05)，治療組治療后與對(duì)照組治療后〔(47.71±10.05)mIU/mL〕比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組LH從治療前的(24.18±6.25)mIU/mL下降到治療后的(18.43±4.55)mIU/mL(P<0.05)，治療組治療后與對(duì)照組治療后〔(25.83±10.19)mIU/mL〕比較也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療組治療前后HAM-A 和 HAM-D 量表評(píng)分明顯下降，而MoCA-CV量表評(píng)分明顯上升(P<0.05)。治療組治療前后E2水平分別與治療前后HAM-A和HAM-D評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(HAM-A:r治療前=-0.27，r治療后=-0.24；HAM-D：r治療前=-0.65，r治療后=-0.37)，與治療前MoCA-CV呈正相關(guān) (r=0.52，r=0.47)。結(jié)論 帕羅西汀可提高和改善絕經(jīng)后女性雌激素水平與認(rèn)知功能, 提示雌激素可能是帕羅西汀改善情緒及認(rèn)知功能的作用機(jī)制之一。

帕羅西??；雌激素類；焦慮；抑郁；認(rèn)知功能

雌激素水平降低是老年期女性抑郁和阿爾茨海默病(Alzheimerdisease,AD)的共同發(fā)病因素。雌激素替代治療(ERT)對(duì)降低AD和抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和改善認(rèn)知功能具有一定作用[1]。但是，近幾年美國(guó)婦女健康倡議(WHI)研究計(jì)劃組織的報(bào)告顯示雌激素可加重絕經(jīng)后婦女(>65歲)的認(rèn)知功能障礙，僅對(duì)絕經(jīng)前患者的認(rèn)知功能下降具有預(yù)防作用，同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)服用雌激素的婦女出現(xiàn)乳腺癌、心腦血管疾病危險(xiǎn)明顯增加[1-3]，表明ERT在老年期女性抑郁和認(rèn)知障礙的預(yù)防和治療中存在明顯弊端，在臨床的應(yīng)用中受到明顯限制。如何促進(jìn)內(nèi)源性雌激素的分泌和生物學(xué)功能，成為人類防治老年期抑郁、癡呆和延緩衰老的研究熱點(diǎn)。早在2006年有研究結(jié)果顯示，選擇性五羥色胺受體再攝取抑制劑(selectiveserotoninreceptorinhibitor,SSRI)抗抑郁劑具有重塑抑郁或應(yīng)激性損失鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞樹(shù)突的作用，逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元的凋亡或部分恢復(fù)神經(jīng)元的功能[4]。近期通過(guò)fMRI研究證實(shí)，使用SSRI抗抑郁劑可以增加抑郁和輕度認(rèn)知障礙(mildcognitiveimpairment,MCI)患者的記憶和執(zhí)行功能區(qū)域的神經(jīng)細(xì)胞代謝活性，可以改善抑郁患者的認(rèn)知功能[5-6]。那么，抗抑郁劑是否具有促進(jìn)體內(nèi)雌激素水平增高的作用？為避免女性生理周期對(duì)性激素的影響，本研究選擇絕經(jīng)后焦慮抑郁患者為研究對(duì)象，探討SSRI類經(jīng)典藥物帕羅西汀對(duì)性激素水平和認(rèn)知功能的影響。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2009-2011年本院門(mén)診和病房就診的絕經(jīng)后女性焦慮/抑郁患者88例，年齡56～69歲，平均(61.89±6.32)歲。按2001年STRAW標(biāo)準(zhǔn)[7]評(píng)定絕經(jīng)狀態(tài)。按ICD-10的焦慮抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，把入組后患者隨機(jī)分為抗抑郁焦慮藥物治療組44例(以下簡(jiǎn)稱治療組)，非抗抑郁焦慮藥物治療組(以下簡(jiǎn)稱對(duì)照組)38例(觀察期間脫漏6例)。治療組絕經(jīng)時(shí)間中位數(shù)6年，四分位數(shù)間距10年，受教育年限為(8.96±2.65)年；對(duì)照組絕經(jīng)時(shí)間中位數(shù)為5年，四分位數(shù)間距為7年，受教育年限為(9.51±3.47)年。兩組間年齡、絕經(jīng)后時(shí)間及受教育年限比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。所有患者入組時(shí)至少近6個(gè)月沒(méi)有服用精神類藥物和或進(jìn)行激素治療，并且在絕經(jīng)期前沒(méi)有精神和身體上的重大疾病。所有樣本的認(rèn)知功能用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)定量表(theChineseversionoftheMontrealcognitiveassessment,MoCA-CV)評(píng)定，且評(píng)分≥22分[9-10]。所有研究對(duì)象在入組時(shí)均告知和簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 操作流程：記錄患者確診前的一般情況資料，包括年齡、教育年限、疾病病程、絕經(jīng)后時(shí)間。病程按主要癥狀起病的時(shí)間記錄，記錄單位為年，月份按6個(gè)月為界四舍五入；絕經(jīng)后記錄點(diǎn)按出現(xiàn)停經(jīng)時(shí)間1年為標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)分組開(kāi)放式單盲觀察法，觀察治療后6個(gè)月，兩組焦慮抑郁、認(rèn)知功能、性激素水平變化。

1.2.2 藥物治療方案：治療組采用SSRI帕羅西汀20～40mg口服，每晚1次(葛蘭素史克中國(guó)制藥)，對(duì)照組采用口服谷維素20mg，3次/d，兩組治療初期的1個(gè)月，均添加阿普唑侖0.8mg口服，每晚1次，此后逐漸減量直至停用，治療后3個(gè)月禁止使用苯二氮卓類藥物和其他抗精神疾病類藥物。

1.2.3 性激素濃度測(cè)定：于上午7～8點(diǎn)采集患者外周靜脈血。采用放射免疫測(cè)定方法檢測(cè)血雌二醇(E2)、促卵泡生成素(FSH)、促黃體生成素(LH)水平。

1.2.4 神經(jīng)心理量表測(cè)評(píng)：采用HAM-A、HAM-D量表評(píng)定所有患者治療前和治療后6個(gè)月的焦慮抑郁程度，采用MoCA-CV評(píng)估患者認(rèn)知功能。神經(jīng)心理量表評(píng)定由2名專業(yè)心理量表測(cè)定技術(shù)人員評(píng)定，評(píng)定前所有心理測(cè)驗(yàn)技術(shù)人員進(jìn)行量表評(píng)定的協(xié)同性培訓(xùn)，統(tǒng)一評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行分析，非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，采用秩和檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn)和兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；E2水平與臨床特征的相關(guān)性采用線性相關(guān)性分析。檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的神經(jīng)心理量表評(píng)分、性激素水平比較 具體結(jié)果見(jiàn)表1、2。治療組治療前與對(duì)照組治療前HAM-A、HAM-D、MoCA-CV量表評(píng)分、性激素水平間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；經(jīng)帕羅西汀治療6個(gè)月后其HAM-A、HAM-D評(píng)分及FSH、LH水平較治療前和對(duì)照組治療后明顯下降，而MoCA-CV評(píng)分和E2水平明顯增加(P<0.05)；對(duì)照組治療后HAM-A和E2水平較治療前明顯下降(P<0.05)，而HAM-D、MoCA-CV評(píng)分及FSH和LH水平變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表 1 兩治療前后的神經(jīng)心理量表評(píng)分比較±s)

注：HAM-A：漢密頓焦慮量表，HAM-D：漢密頓抑郁量表，MoCA-CV：蒙特利爾認(rèn)知評(píng)定量表。與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05；表2同

表 2 兩治療前后的性激素水平比較

注：E2：雌二醇，F(xiàn)SH：卵泡刺激素，LH：黃體生成素

2.2 帕羅西汀治療前后E2水平與各量表評(píng)分的相關(guān)性分析 治療組E2的基線水平與年齡相關(guān)(r=0.41，P=0.028)，但這種相關(guān)性在治療后沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=0.37，P>0.05)。治療組E2水平在治療前分別與MoCA-CV評(píng)分(r=0.52，P=0.012)、HAM-D評(píng)分(r=-0.65，P=0.0001)和HAM-A評(píng)分(r=-0.27，P=0.043)顯著相關(guān)，治療后E2水平仍然分別與MoCA-CV評(píng)分(r=-0.47，P= 0.015)、HAM-D評(píng)分(r=-0.37，P=0.036)和HAM-A評(píng)分(r=-0.24，P=0.047)顯著負(fù)相關(guān)，同時(shí)，治療組在干預(yù)后E2水平與HAM-D評(píng)分改善程度(r=0.35，P=0.038)密切相關(guān)，而與HAM-A評(píng)分的改善程度(r=0.21，P=0.052)無(wú)相關(guān)性。

3 討論

研究證明女性絕經(jīng)后，血漿內(nèi)E2和雌酮的濃度急劇下降，與抑郁障礙和輕度認(rèn)知障礙、AD發(fā)病有密切聯(lián)系[11]。雌激素具有神經(jīng)細(xì)胞和機(jī)體組織結(jié)構(gòu)營(yíng)養(yǎng)的作用，既往多數(shù)研究認(rèn)為ERT對(duì)降低AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)和改善認(rèn)知功能具有一定的作用[12]，但是由于服用雌激素加孕激素的婦女相對(duì)于安慰劑組，患冠心病、腦卒中、乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，故ERT在臨床的應(yīng)用中受到明顯限制。

本研究結(jié)果顯示抗抑郁治療組的E2水平在治療后明顯增高，F(xiàn)SH、LH水平反而下降；而對(duì)照組治療后E2水平仍然在下降，F(xiàn)SH、LH未出現(xiàn)明顯的反向升高，可能與部分患者年齡較高，機(jī)體已經(jīng)不能很快反饋或卵巢功能過(guò)分衰退有關(guān)。這一結(jié)果提示SSRI類抗抑郁劑帕羅西汀具有促進(jìn)絕經(jīng)后的焦慮抑郁患者性激素的分泌或延緩性腺功能的衰退作用。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁治療組治療后的HAM-D 、HAM-A 、MoCA-CV認(rèn)知功能評(píng)分較對(duì)照組治療后和自身治療前明顯改善，提示SSRI類抗抑郁劑不僅可較好地改善抑郁焦慮癥狀，而且可以改善絕經(jīng)后抑郁焦慮的認(rèn)知功能損害，認(rèn)知功能的改善可能同時(shí)與抗抑郁焦慮后注意力改善相關(guān)[13]。有關(guān)新型抗抑郁劑的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)作用的機(jī)制尚處在研究階段，相關(guān)的假說(shuō)[14-16]包括：(1)通過(guò)激活5-HT受體，增加5-HT的突觸間濃度，進(jìn)而影響膽堿能神經(jīng)元釋放膽堿，改善神經(jīng)功能；(2)促進(jìn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的釋放或生成；(3)SSRI類藥物具有調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸，長(zhǎng)期應(yīng)用可以減少下丘腦的負(fù)反饋，降低應(yīng)激時(shí)腎上腺皮質(zhì)醇過(guò)度分泌，減少神經(jīng)細(xì)胞應(yīng)激性損傷。本研究顯示治療組E2水平與認(rèn)知功能改善、抗抑郁的療效明顯相關(guān)，提示SSRI抗抑郁劑可能具有間接促進(jìn)雌激素分泌，通過(guò)雌激素的作用來(lái)保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。但是，其發(fā)生機(jī)制是通過(guò)刺激下丘腦還是直接激發(fā)性腺功能，進(jìn)行雌激素水平的調(diào)節(jié)，尚需要進(jìn)一步研究。

研究顯示在絕經(jīng)后抑郁患者中，抗抑郁劑改善認(rèn)知功能的療效受雌激素水平的影響[17]。2011年WHI的研究[11]報(bào)道絕經(jīng)后的抑郁癥狀是輕度認(rèn)知功能障礙、癡呆的發(fā)病高危獨(dú)立因素。而且雌激素的改變可以影響女性的情緒和認(rèn)知[11]。本研究結(jié)果提示SSRI類抗抑郁劑可能通過(guò)影響雌激素的水平進(jìn)而影響絕經(jīng)后女性的情緒和認(rèn)知，而非僅僅是影響單胺類5-羥色胺和去甲腎上腺素遞質(zhì)。有關(guān)SSRI類抗抑郁劑對(duì)雌激素影響的具體作用機(jī)制值得進(jìn)一步深入探討。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

Paroxetine increases estrogen and cognition in postmenopausal anxiety-depression patients

XIEShuangyan,ZHOUBorong*,HUJiajia,GUANHaitao,DENGYanhua.

*Department of Neurology, the Third Afflicted Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou Guangdong 510150, China

ZHOUBorong，Email：zhoubr8@aliyun.com

ObjectiveToinvestigatetheeffectofparoxetineonsexhormonelevelsandcognitivefunctioninpost-menopausalanxiety/depressionpatients.MethodsEighty-twopost-menopausalpatientswhowerediagnosedasanxiety/depressiondisorderandwerenotreceivinghormonereplacementtherapyparticipatedinaprospective, 6-month,open-labelnaturalisticstudy.Patientsweredividedintoanantidepressanttreatmentgroup(44cases)andanon-antidepressanttreatment(control)group(38cases).Wecollecteddemographicdata,sexhormonelevels,psychologicalcognitiveratingscalescores.ResultsParoxetinesignificantlyincreasedserumE2from(48.45±10.25)pg/mLto(57.24±14.65)pg/mL,whileFSHdeclinedfrom(50.56±16.78)mIU/mLto(28.90±11.34)mIU/mL(P<0.05) ,LHalsodecreasedfrom(24.18±6.25)mIU/mLto(18.43±4.55)mIU/mL(P<0.05) .Moreover,thereweresignificantdifferencesinE2,FSH,LHwhencomparingantidepressantgroupandcontrolgroupaftertreatment.Meanwhile,HAM-AandHAM-DscoresweredecreasedandMoCA-CVscorewasraisedbyparoxetine(P<0.05).WealsofoundanegativeassociationbetweenE2andscoresofHAM-AandHAM-Datpreandpost-treatmentofparoxetine(HAM-A:r=-0.27, r=-0.24;HAM-D: r=-0.65, r=-0.37),whileapositivecorrelationbetweenE2andMoCA-CVscoresatpre-treatmentofParoxetine(r=0.52,r=0.47).ConclusionsParoxetineimprovescognitivefunctioninpostmenopausalanxiety-depressionpatients,possiblybyincreasingendogenousestrogendischargeanddelayingdegenerationofthegonads.

paroxetine;estrogens;postmenopausal;anxiety-depression;cognition

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.01.008

廣東省科技計(jì)劃資助項(xiàng)目(編號(hào)2011B060300027)

510150 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

周伯榮，Email：zhoubr8@aliyun.com

R749.7+2

A

1006-2963 (2015)01-0030-04

2014-05-04)