方春露，魏 源

運(yùn)動訓(xùn)練對成年大（小）鼠大腦海馬形態(tài)結(jié)構(gòu)與功能的影響及其機(jī)制

方春露，魏 源

目的：探究運(yùn)動訓(xùn)練對海馬形態(tài)、結(jié)構(gòu)及其功能的干預(yù)效果及其分子機(jī)制。方法：通過文獻(xiàn)資料法對運(yùn)動訓(xùn)練影響大腦海馬神經(jīng)元的形態(tài)變化和生理功能的發(fā)揮及其各生理因子信號通路的研究進(jìn)展進(jìn)行綜合分析。結(jié)果：發(fā)現(xiàn)運(yùn)動訓(xùn)練可以通過影響神經(jīng)營養(yǎng)因子而增加海馬神經(jīng)元突觸的蛋白含量和樹突的長度及密度，進(jìn)而改善大腦海馬的生理功能，降低各種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生率。結(jié)論：運(yùn)動訓(xùn)練可以改善海馬結(jié)構(gòu)并有效延緩其機(jī)體功能的退行性變化，其作用機(jī)制可能與 FMRP 突變通過 DGCR8 基因 3′UTR 相互作用下調(diào)報告基因表達(dá)有關(guān)。

大（?。┦?；海馬神經(jīng)元形態(tài)；海馬生理功能；運(yùn)動訓(xùn)練

人體內(nèi)海馬是一個雙側(cè)結(jié)構(gòu)，為弓狀隆起的皮質(zhì)腦回，位于大腦半球內(nèi)，側(cè)腦室下角的底壁上，全長約5cm ，前端較膨大。哺乳動物的海馬位于側(cè)腦室中央部的內(nèi)側(cè)，為彎曲帶狀隆起，左右海馬均由腦的前內(nèi)側(cè)斜向后外側(cè)，再彎向后下方。海馬（hippocampus）又稱海馬本部（hippocampus proper）、安蒙氏角（cornu Ammonis）[1]。海馬并非等同于海馬結(jié)構(gòu)，高等哺乳動物海馬結(jié)構(gòu)除包括海馬外，還包括：（1）海馬內(nèi)側(cè)一條窄而呈鋸齒狀的齒狀回（dentate gyrus）；（2）海馬下方皮質(zhì)區(qū)的下托（subiculum）；（3）在發(fā)生上殘留在聠胝體上面的一簿層原皮質(zhì)的灰被（indusium griseum），又稱聠胝體上回（supracallosal gyrus）。美國比較解剖學(xué)家羅默（Romer）根據(jù)其奇特形狀，由冠狀面觀測極似海馬，故名海馬[2]。羅斯 （Rose，1927）根據(jù)細(xì)胞形態(tài)的差異將海馬和齒狀回分為hl-h55個區(qū)。洛倫特（Lorenter，1934）依纖維長徑又將其分 CA1、CA2、CA3及CA44個區(qū)[3]。當(dāng)前頗多學(xué)者將海馬的機(jī)體功能視為重要的課題。

1 大腦海馬的生理功能

海馬體如計算機(jī)的內(nèi)存可暫留幾周或幾個月的記憶，便能快速提取。心理學(xué)家與神經(jīng)學(xué)家均認(rèn)為[2]：海馬的損傷通常造成難以組織新的記憶（順行性失憶癥），而且造成難以搜索過去的記憶（逆行性失憶癥），病人HM有組織新的概念記憶的能力。老鼠實(shí)驗(yàn)的研究顯示[2]，海馬體的神經(jīng)元（neurons）有空間放電區(qū)，這些細(xì)胞稱為地點(diǎn)細(xì)胞（place cells），可發(fā)電的細(xì)胞對大腦移動的方向特敏感。海馬體可能扮演“認(rèn)知地圖“（環(huán)境格局的神經(jīng)重現(xiàn)）的角色。海馬體對在熟悉環(huán)境中尋找捷徑、新的路線發(fā)揮重要作用。在倫敦大學(xué)（University College London）的研究顯示[2]：相對一般市民，計程車司機(jī)的海馬體體積較大，且有經(jīng)驗(yàn)的計程車司機(jī)的海馬體體積更大。相反，有較大的海馬體是否有助于成為計程車司機(jī)仍待研究。印第安那大學(xué)（Indiana University）進(jìn)行的老鼠實(shí)驗(yàn)提出[2]：海馬體的形態(tài)跟“性別雙態(tài)”（sexual dimorphism）密切相關(guān)。

2 運(yùn)動訓(xùn)練對成年大（?。┦蠛ｑR神經(jīng)元形態(tài)的影響

成年大（小）鼠海馬齒狀區(qū)（GD區(qū)）神經(jīng)再生是一種重構(gòu)造，每天新顆粒細(xì)胞于大腦海馬齒狀區(qū)顆粒下層數(shù)以千計的生成，且形成的新細(xì)胞具體數(shù)目受到運(yùn)動訓(xùn)練和生理內(nèi)環(huán)境的影響。新顆粒細(xì)胞一旦成熟，將從海馬（GD 區(qū)）下層向外遷移至邊緣，顆粒細(xì)胞的內(nèi)層（inner granule zone：IGZ）與外層（outer granule zone：OGZ）均存在神經(jīng)再生。Kuczewski等[4]提出運(yùn)動訓(xùn)練影響大腦海馬神經(jīng)再生，在不同區(qū)域的樹突其數(shù)量，復(fù)雜的程度以及其總長度受運(yùn)動訓(xùn)練的影響有所差異，長期運(yùn)動訓(xùn)練的成年大（?。┦蠛ｑR齒狀回顆粒細(xì)胞外層（the subgranular zone：SGZ）神經(jīng)元的樹突增生均值、總長度數(shù)值與未經(jīng)常運(yùn)動訓(xùn)練的成年大（小）鼠其樹突分支數(shù)值、總長度存在顯著性差異（P＜0.05）。而顆粒細(xì)胞的內(nèi)層（inner granule zone：IGZ）差異較小。由成年大（?。┦髮?shí)驗(yàn)顯示[5-7]：海馬神經(jīng)元的樹突可釋放腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），參加長期運(yùn)動訓(xùn)練的成年大（小）鼠BDNF的mRNA水平上調(diào)，促進(jìn)BDNF的生成，而BDNF又可促進(jìn)突觸發(fā)生，且其附加的分泌物對海馬CA3區(qū)神經(jīng)元前體的形成可能有再一次的促進(jìn)作用，而且能夠加快基底樹突的分化和軸突的分支速度，對增加海馬CA3區(qū)神經(jīng)元樹突的形成有生理選擇性作用，促進(jìn)海馬DG區(qū)顆粒細(xì)胞發(fā)出新的軸突并向CA3區(qū)蔓延[8-9]。CA3神經(jīng)元的可能作用：為突觸源性生長提供營養(yǎng)方面的支持；促使其與苔狀纖維突觸的連接；被運(yùn)輸?shù)教罾w維的BDNF通過PI3K信號分子機(jī)制增加CA3區(qū)神經(jīng)元的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的mRNA基因水平，從而促進(jìn)CA3區(qū)神經(jīng)元BDNF的樹突突觸的形成[10]。Vaynman、Yau等人[11-12]的研究結(jié)果顯示：長期運(yùn)動訓(xùn)練可增加海馬CA3區(qū)和DG區(qū)神經(jīng)元的突觸蛋白I含量，增加CA3區(qū)的錐體神經(jīng)元樹突的分支速度、以及其長度和密度。

長期的運(yùn)動訓(xùn)練可提高成年大（?。┦蟠竽X海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)和GD區(qū)神經(jīng)元數(shù)量的增加速度，改善新生顆粒細(xì)胞的樹突形態(tài)，增強(qiáng)錐體神經(jīng)元“樹突網(wǎng)絡(luò)”的復(fù)雜性，確保神經(jīng)信號回路的完整性，但長期的運(yùn)動訓(xùn)練對海馬CA2區(qū)神經(jīng)元的影響較小，其長度、密度，以及其樹突的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)均無明顯變化。

3 運(yùn)動訓(xùn)練對成年大（小）鼠海馬區(qū)神經(jīng)元機(jī)體功能的影響

Raffaella等[13]利用陣列技術(shù)檢測主觀運(yùn)動訓(xùn)練3天、7天、28天后大腦中1 176種基因的表達(dá)，通過Taqman探針RT-PCR（逆轉(zhuǎn)錄與熒光定量PCR生物技術(shù)）實(shí)驗(yàn)和核糖核酸酶實(shí)驗(yàn)對選擇性表達(dá)的基因進(jìn)行量化分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸發(fā)育過程中，突觸前遞質(zhì)釋放裝置的發(fā)育與突觸后受體的轉(zhuǎn)運(yùn)尤為重要。Raffaella等[13]通過成年大（?。┦髮?shí)驗(yàn)表明：運(yùn)動訓(xùn)練通過BDNF介質(zhì)誘發(fā)成年大（?。┦蠛ｑR神經(jīng)元的塑造，且能加快塑造過程。通過基因表達(dá)的時域剖面觀察發(fā)現(xiàn)成年大（?。┦笸ㄟ^長期的運(yùn)動訓(xùn)練均可開通特殊的分子信號通道，CaM-K信號系統(tǒng)無論是在急性運(yùn)動訓(xùn)練還是慢性運(yùn)動訓(xùn)練后均能被激活，但是，MAP-K 系統(tǒng)只有在較長時間的運(yùn)動訓(xùn)練后才能被激活。

Famer[14]等人的成年大（小）鼠實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示：經(jīng)長期觀察運(yùn)動訓(xùn)練過程中轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元的細(xì)胞的百分比，發(fā)現(xiàn)不同運(yùn)動訓(xùn)練的干預(yù)方式對細(xì)胞分裂的影響力有顯著性差異（P＜0.05）。在試管中用成年大（小）鼠的海馬切片為實(shí)驗(yàn)樣品，得知長期運(yùn)動訓(xùn)練能加強(qiáng)海馬DG區(qū)LTP的能力。他們還通過用water treatment plant sludge （WTPS）實(shí)驗(yàn)法誘導(dǎo)體內(nèi)產(chǎn)生機(jī)體感應(yīng)程序，結(jié)果表明：僅參加過長期運(yùn)動訓(xùn)練的小鼠的LTP能夠被感應(yīng)，如果不斷加強(qiáng)刺激的強(qiáng)度，則可發(fā)現(xiàn)參加過運(yùn)動訓(xùn)練的成年大（?。┦蟊任茨軈⒓娱L期運(yùn)動訓(xùn)練的成年小鼠具有更強(qiáng)的STP和LTP作用，從而他們提出：各種刺激的不同頻率達(dá)到不同的閾值（較低機(jī)體感應(yīng)得達(dá)400hz閾值，較為敏感的機(jī)體則閾值只需400hz）。

Vaynman[15]等人通過觀察突觸蛋白I的mRNA水平、冬氨酸受體、鈣或鈣調(diào)蛋白的蛋白激酶II和與有絲分裂原激活蛋白激酶等指標(biāo)的活性，進(jìn)而探討長期運(yùn)動訓(xùn)練對成年大（?。┖ｑR神經(jīng)元的可塑性的影響，發(fā)現(xiàn)BDNF可誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元的再生，其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)海馬組織中BDNF 的mRNA基因水平，進(jìn)而影響蛋白的形成，其影響基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行調(diào)控與神經(jīng)元突觸功能緊密相關(guān)的分子主要有：NMDA-R、CAMKII和MAP-K等分子，它們通過以BDNF信號通路塑造海馬神經(jīng)元。

由國內(nèi)外的研究結(jié)果可得：BDNF可提高CREB蛋白與突觸蛋白I的mRNA水平、增加其酪氨酸激酶受體（TrkB），長期的運(yùn)動訓(xùn)練可使機(jī)體通過生物介質(zhì)的反饋回路提高BDNF對突觸可塑性的影響力度，經(jīng)過分子或是離子運(yùn)用信號回饋通路實(shí)驗(yàn)和Taqman探針法反向轉(zhuǎn)錄為RNA聚合酶反應(yīng)（rt - pcr）量化實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示：BDNF可調(diào)節(jié)mRNA水平，其水平可上調(diào)也可下調(diào)，且深入地研究了環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding proteins，CREB）和突觸蛋白I，這兩種生物介質(zhì)對神經(jīng)元機(jī)體功能通過上調(diào)或是下調(diào)基因的轉(zhuǎn)錄水平與影響突觸傳遞兩種方式調(diào)節(jié)神經(jīng)元的形態(tài)塑造與機(jī)體功能。

4 FMR1基因錯義突變對成年大（?。┦蠛ｑR神經(jīng)元退行性病變的影響

4.1 FMR1基因與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)

脆性 X 智力低下基因（fragile X mental retardation 1，F(xiàn)MR1）負(fù)責(zé)編碼脆性 X 智力低下蛋白（fragile X mental retardation protein， FMRP）。FMR1基因主要在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，在腦發(fā)育過程和神經(jīng)元突觸可塑性中發(fā)揮重要作用[16]。目前已闡明 FMR1 基因全突變及重復(fù)元件內(nèi) CpG島異常甲基化可引起 FMRP 的表達(dá)水平顯著性下調(diào)甚至消失[17]，從而證實(shí) FMRP 蛋白缺失導(dǎo)致了 FXS 發(fā)生。這一結(jié)論在 FMR1 基因全缺失的 FXS 患者及該基因敲除小鼠及果蠅中得到證實(shí)[18]。隨后發(fā)現(xiàn)前突變的攜帶者進(jìn)入老年后可發(fā)展為一種退行性疾病——脆性 X 相關(guān)震顫和（或）共濟(jì)失調(diào)綜合征（fragile X associated tremor/ataxia syndrome FXTAS）。除上述 CGG 異常擴(kuò)增致病外，還陸續(xù)有 FMR1 基因編碼區(qū)錯義突變導(dǎo)致 FXTAS 的報道（如圖1，表示FXTAS患者FMR1基因存在一個錯義突變P626L。），其中P626L與I304N 突變被證實(shí)導(dǎo)致 FMRP 功能異常[19]。最近研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MRP 所調(diào)控的信號通路異常還可參與自閉癥、精神分裂癥等多種疾病的發(fā)生[20-22]。以上研究顯示FMR1基因突變不僅可導(dǎo)致腦發(fā)育障礙而且可致神經(jīng)退行性病變。

4.2 DGCR8-miRNA信號途徑及其在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

圖1 FXTAS患者FMR1基因存在一個錯義突變P626L

RNA 綁定蛋白 DiGeorge 關(guān)鍵區(qū)域 8（RNA-binding protein DiGeorge critical region-8，DGCR8）是一種 RNA 結(jié)合蛋白，是 microRNA（miRNA）的原始轉(zhuǎn)錄本（pri-miRNA）加工成前體轉(zhuǎn)錄本（pre-miRNA）的關(guān)鍵因子[23]。DGCR8 與另外一種重要蛋白 DROSHA（RNA 聚合酶 III）組合成DGCR8-DROSHA 復(fù)合體，共同完成 miRNA 原始轉(zhuǎn)錄本的初級加工過程。在這個微處理器復(fù)合體（microprocessor complex）中，DGCR8 同時與pri-miRNA 及 DROSHA 結(jié)合，是聯(lián)系后兩者之間的紐帶[24]。目前已證實(shí)，人及小鼠DGCR8基因3′UTR 存在多個保守區(qū)（如圖3所示），DGCR8在神經(jīng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用[25-26]。如圖2所示，F(xiàn)MRP突變通過DGCR8基因基因 3′UTR 相互作用下調(diào)報告基因表達(dá)。DGCR8 基因表達(dá)異?？蓳p害神經(jīng)元突觸信息傳遞，表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶下降、精神分裂癥、帕金森癥等疾病[27-29]。圖4揭示了FMRP-DGCR8-miRNA在FXTAS發(fā)病機(jī)理中的作用。由此可見，DGCR8 精確表達(dá)對維持正常腦功能非常重要。

圖2 FMRP突變通過DGCR8基因3′UTR相互作用下調(diào)報告基因表達(dá)

圖3 人及小鼠DGCR8基因3′UTR 存在多個保守區(qū)

圖4 FMRP-DGCR8-miRNA在FXTAS發(fā)病機(jī)理中原理圖

4.3 FMRP調(diào)控DGCR8表達(dá)途徑及其在FXS和FXTAS機(jī)制中的可能差異

FMRP 是一種 RNA 結(jié)合蛋白，參與調(diào)節(jié)核蛋白復(fù)合物組裝、mRNAs 出核運(yùn)輸、樹突 mRNAs 定位、RNA 及蛋白翻譯過程調(diào)節(jié)等過程[43-46]。如圖5所示，F(xiàn)MRP及其突變在轉(zhuǎn)錄后水平上影響DGCR8基因的表達(dá)。FMRP 參與快速調(diào)控突觸中新蛋白質(zhì)合成，以適應(yīng)頻繁的突觸連接變化，為學(xué)習(xí)和記憶過程提供物質(zhì)基礎(chǔ)[18,46]。最近研究發(fā)現(xiàn)Fmr1 基因敲除小鼠海馬組織多個miRNAs 表達(dá)上調(diào)，并證實(shí)這些上調(diào) miRNAs 的前體 pre-miRNAs 水平也同樣發(fā)生改變，而其相應(yīng)原始轉(zhuǎn)錄本 pri-miRNAs水平?jīng)]有顯著性變化[48]，提示 FMRP 缺失可能通過某種途徑促進(jìn)pri-miRNAs 加工成pre-miRNAs。

圖5 FMRP及其突變在轉(zhuǎn)錄后水平上影響DGCR8基因的表達(dá)

5 擬待解決的科學(xué)問題

（1）長期運(yùn)動訓(xùn)練對成年大（?。┦蠛ｑR形態(tài)與機(jī)體功能的影響有了初步的了解，但需深入地剖析其作用機(jī)制。

（2）目前已證實(shí)，F(xiàn)MRP 可通過與 mRNA 的相互作用參與其他多個基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，但長期運(yùn)動對FMRP與 DGCR8 基因 mRNA 相互作用的影響尚未見報道。

（3）FXTAS 的神經(jīng)元退行性病變機(jī)制非常復(fù)雜，長期運(yùn)動訓(xùn)練對其作用機(jī)制的影響尚未明晰。

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The Research Progress on Effect of Exercise Training On Hippocampus in Adult Brain of Rat/Mouse

FANG Chunlu, WEI Yuan

To investigate the intervention effect of exercise training on the structure and function of hippocampus morphology, and its molecular mechanism. The research methods: by consulting a large number of domestic and foreign literatures to make the comprehensive analysis about the research progress on effect the morphology changes of hippocampus neurons and the exertion of physiological function and each physiological factor of signaling pathways. The result：finding that exercise training can influence brain-derived neurotrophic factor （BDNF） and increase the protein content of hippocampus neuron synapses and dendrites' length and density, and improve brain hippocampus physiological function, reduce the incidence of various neurodegenerative diseases. The conclusion：Exercise training can improve the function of hippocampus structure and delay the degenerative changes of the body function, and its mechanism may be related to FMRP mutation by DGCR8 gene 3 'UTR cut report gene expression related interactions.

The rat/mouse; Morphologic of neurons in hippocampus; Hippocampus function; Exercise training

G804.22

A

1007―6891（2015）04―0036―05

2015-04-27

科技部科研院所專項資金項目“高準(zhǔn)確度運(yùn)動訓(xùn)練能量消耗模型構(gòu)建及樣機(jī)研制”，項目編號：2013EG145136。

廣州體育學(xué)院，廣東 廣州，510500。Guangzhou Sport University, Guangdong Guangzhou, 510500, China.