王遠(yuǎn)強(qiáng)等

摘 要：合理藥物設(shè)計是現(xiàn)代藥物化學(xué)重要組成部分，對指導(dǎo)創(chuàng)新藥物研究具有指導(dǎo)作用，不僅可以有效提高藥物研究效率、節(jié)省藥物開發(fā)的研究成本，而且能夠促進(jìn)藥學(xué)化學(xué)學(xué)科的快速發(fā)展。該文基于現(xiàn)代藥物設(shè)計理論基礎(chǔ)與技術(shù)方法，著重介紹基于性質(zhì)、配體、受體、機(jī)理的藥物設(shè)計方法及在藥物化學(xué)教學(xué)中的相應(yīng)案例，闡述藥物化學(xué)中的合理藥物設(shè)計思想。藥物化學(xué)理論教學(xué)中融入創(chuàng)新藥物設(shè)計理念，可增強(qiáng)學(xué)生在藥物研究中的創(chuàng)新意識，為培養(yǎng)創(chuàng)新型藥學(xué)人才奠定基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：藥物化學(xué) 藥物設(shè)計 教學(xué)研究 教學(xué)改革

中圖分類號：R914.2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1672-3791（2014）03（a）-0173-02

Abstract：Rational drug design is important component of medicine chemistry，which can guide the innovative drug research.The rational drug design can not only improve the efficiency and save the cost of drug research，but also accelerate the development of medicine chemistry.Here，some important methods of drug design，such as properties based drug design，ligand based drug design， receptor base drug design are introduced in medicine chemistry，and the corresponding samples are used to demonstrate the idea of drug design.Obviously，the innovative drug design integrated into medicine chemistry teaching not only boosts the innovation consciousness in drug research，but also is the basis for cultivation of creative student.

Keyword：Medicine Chemistry；Drug Design；Teaching Research；Teaching Reform

隨著藥物化學(xué)的產(chǎn)生與發(fā)展，藥物設(shè)計這一學(xué)科也應(yīng)運(yùn)而生。早在1919年，langmuir[1]就提出了電子等排體的概念；1925年Grimm[2]將電子等排體概念廣義化；1932年Erlenmeyer[3]將有機(jī)化學(xué)的電子等排原理和環(huán)等當(dāng)體概念用于藥物設(shè)計，首次提出了具有理論性的藥物分子結(jié)構(gòu)修飾；1964年，Hansch[4-5]提出了線性自由能模型，即Hansch方程，使得藥物設(shè)計由定性進(jìn)入定量研究階段。為在三維空間探討藥物結(jié)構(gòu)與生物活性之間量變關(guān)系，19世紀(jì)80年代前后逐漸出現(xiàn)了三維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法。例如，1979年Crippen[6]提出“距離幾何學(xué)方法”；1980年Hopfinger[7]等人提出“分子形狀分析方法（MSA）”；1988年Cramer[8]等人提出了“比較分子場分析方法（CoMFA）”；1994年Klebe[9]在CoMFA基礎(chǔ)上又提出“比較分子相似性指數(shù)分析方法（CoMSIA）”。三維定量構(gòu)效關(guān)系的出現(xiàn)給藥物設(shè)計注入了新的活力，讓藥物設(shè)計更趨于合理，也是目前應(yīng)用最為廣泛的藥物設(shè)計方法之一。

20世紀(jì)70年代之后，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展與人類基因組計劃的順利完成，對酶與受體的認(rèn)識更趨深入，更多酶的性質(zhì)、反應(yīng)歷程、藥物-酶復(fù)合物的結(jié)構(gòu)得以闡明，使得藥物設(shè)計更為合理。同時，計算機(jī)圖形學(xué)、分子生物學(xué)、計算機(jī)科學(xué)等學(xué)科的發(fā)展與交叉應(yīng)用，不僅為新藥設(shè)計帶來了更多的機(jī)遇，同時也讓藥物研究面臨更多了挑戰(zhàn)。顯然，藥物設(shè)計方法在藥物化學(xué)中的地位也越發(fā)顯得重要。目前，藥物設(shè)計開始綜合運(yùn)用藥物化學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、量子化學(xué)、藥理學(xué)、計算機(jī)科學(xué)、信息學(xué)等學(xué)科的研究內(nèi)容，使得藥物設(shè)計受到藥學(xué)研究人員的廣泛重視，已成為藥物研究中的基本工具與必備手段。

藥物化學(xué)是藥學(xué)學(xué)科的專業(yè)基礎(chǔ)課，本身所涉及的藥學(xué)研究內(nèi)容較多，對教師的理論教學(xué)提出了較高要求。然而，藥物設(shè)計因?qū)儆诙鄬W(xué)科交叉前沿研究領(lǐng)域，涉及多個學(xué)科的研究內(nèi)容，對學(xué)生的理論基礎(chǔ)知識提出更高的要求。此外，在傳統(tǒng)的藥物化學(xué)教學(xué)中并未將藥物設(shè)計的概念、研究方法、研究手段單獨(dú)提出，這就讓學(xué)生對藥物設(shè)計產(chǎn)生神秘感，增加了藥物設(shè)計的教學(xué)難度。因此，如何將藥物設(shè)計的理念、研究方法、研究手段有機(jī)融入到藥物化學(xué)的理論與實(shí)踐教學(xué)中，需要長時間深入的研究與探討。該文將介紹藥物化學(xué)理論教學(xué)中常見的幾種藥物設(shè)計方法，將藥物設(shè)計理念融入到藥物化學(xué)的教學(xué)內(nèi)容中，為培養(yǎng)創(chuàng)新型藥學(xué)人才奠定基礎(chǔ)。

1 藥物化學(xué)教學(xué)中的藥物設(shè)計方法

1.1 基于性質(zhì)的藥物設(shè)計

基于性質(zhì)的藥物設(shè)計針對藥物或先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行藥物性質(zhì)設(shè)計與優(yōu)化，以改善藥物或先導(dǎo)物的吸收、分布、代謝、毒副作用為目的。在藥物化學(xué)理論教學(xué)中，藥物設(shè)計案例隨處可見，諸如軟藥設(shè)計、硬藥設(shè)計、孿藥設(shè)計、生物電子等排等，在先導(dǎo)化合物的優(yōu)化中得到廣泛應(yīng)用。藥物分子通過簡單的設(shè)計或改造，可以改善其某些物理化學(xué)性質(zhì)或不良效應(yīng)，提高藥物的選擇性、穩(wěn)定性、溶解性、作用時間、生物利用度、增強(qiáng)藥效與降低毒副作用等。例如由乙酰水楊酸與對乙酰氨基酚拼合而成貝諾酯，不僅可以解決水楊酸對胃的酸性刺激，而且因協(xié)同作用而增強(qiáng)的藥效。再如治療前列腺疾病的已烯雌酚會產(chǎn)生雌激素副作用，將其設(shè)計成已烯雌酚二磷酸酯，因前列腺腫瘤組織中磷酸酯酶含量高于正常組織，可以在癌組織中酶解出高濃度的已烯雌酚，從而增強(qiáng)了對前列腺腫瘤組織的選擇性。

1.2 基于配體的藥物設(shè)計

基于配體的藥物設(shè)計是根據(jù)現(xiàn)有藥物分子結(jié)構(gòu)，分析結(jié)構(gòu)與生物活性的之間量變關(guān)系，據(jù)此設(shè)計新的化合物以提高其的生物活性。定量構(gòu)效關(guān)系研究在基于配體的藥物設(shè)計中應(yīng)用最為廣泛，可分為二維、三維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法。定量構(gòu)效關(guān)系研究可以追溯到1868年提出的Crum-Brown[10-11]方程，該方程認(rèn)為化合物生理活性可用化學(xué)結(jié)構(gòu)的函數(shù)式表示，但是并未建立明確的數(shù)學(xué)模型。直到1964年Hansch提出線性自由能模型，使得構(gòu)效關(guān)系研究進(jìn)入定量研究階段。20世紀(jì)80年代，三維定量構(gòu)效關(guān)系研究方法的出現(xiàn)使得構(gòu)效關(guān)系研究更為直觀，也大大提高了藥物設(shè)計的效率。例如環(huán)丙沙星的發(fā)現(xiàn)就是基于系列喹諾酮類藥物的Hansch方程，方程顯示喹林羧酸的1位取代基的最佳長度是0.417 nm，因此1位取代基為環(huán)丙基（0.414 nm）比乙基（0.411 nm）的生物活性更優(yōu)，結(jié)果表明環(huán)丙沙星的抗菌效果優(yōu)于諾氟沙星。

1.3 基于受體的藥物設(shè)計

基于受體的藥物設(shè)計是指基于X射線衍射、核磁共振或同源建模等提供的受體三維結(jié)構(gòu)信息，篩選或設(shè)計能夠與其發(fā)生相互作用并能調(diào)節(jié)其功能的小分子化合物。隨著人類基因組計劃的完成，大量與疾病相關(guān)的基因被發(fā)現(xiàn)，且越來越多藥物受體的三維結(jié)構(gòu)被測定，盡管有些具有重要藥理作用藥物靶點(diǎn)地三維結(jié)構(gòu)還未測定，但可以通過同源模建或從頭計算方法獲得相關(guān)信息，為創(chuàng)新藥物設(shè)計奠定了基礎(chǔ)?；谑荏w的藥物設(shè)計包括如下步驟：（1）確定藥物作用的是受體分子；（2）確定受體分子的三維結(jié)構(gòu)以及結(jié)合位點(diǎn)；（3）基于受體與結(jié)合位點(diǎn)信息，設(shè)計或篩選小分子化合物，并模擬出最佳復(fù)合物的結(jié)構(gòu)模型；（4）合成模擬得到的最佳化合物，進(jìn)行活性測試；（5）重復(fù)上述過程直到滿意為止。在藥物化學(xué)的理論教學(xué)中，卡托普利是基于受體藥物設(shè)計的典型案例。對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的結(jié)構(gòu)分析發(fā)現(xiàn)，該酶中有一個鋅離子，對受體與配體的結(jié)合具有重要作用；此外，受體分子的精氨酸殘基帶有陽離子，可與帶負(fù)電荷的基團(tuán)形成離子鍵。卡托普利的巰基與羧基能夠很好的滿足與受體結(jié)合的要求，具有良好的酶抑制活性，因此卡托普利也是第一個上市的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。

1.4 基于機(jī)理的藥物設(shè)計

基于機(jī)理的藥物設(shè)計是指基于疾病發(fā)生的全過程，根據(jù)藥物靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)、功能與藥物的作用方式以及產(chǎn)生生理活性的機(jī)理，通過抑制某些與疾病相關(guān)的生理、生化過程以阻斷疾病的發(fā)生，從而達(dá)到疾病治療的目的?；跈C(jī)理的藥物設(shè)計技術(shù)建立對介導(dǎo)疾病病理生理過程的蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)和功能認(rèn)識的基礎(chǔ)之上。在過去，對藥物作用機(jī)理的認(rèn)識往往滯后于藥物的發(fā)現(xiàn)，而現(xiàn)在藥物研發(fā)的重心已經(jīng)轉(zhuǎn)到了探尋分子機(jī)理并據(jù)此設(shè)計藥物上?；跈C(jī)理的藥物設(shè)計是藥物設(shè)計發(fā)展的重要方向，相比基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計更為合理。例如在精神病藥物的開發(fā)中，經(jīng)典的多巴胺受體（DA2）拮抗劑容易產(chǎn)生錐體外系副作用，而5-HT2受體與情緒、抑郁等密切相關(guān)，當(dāng)其拮抗時可使黑質(zhì)-紋狀體通路的多巴胺釋放，使多巴胺神經(jīng)節(jié)調(diào)節(jié)運(yùn)動的功能恢復(fù)?；谠摍C(jī)理設(shè)計的利培酮可同時拮抗5-HT2和多巴胺DA2受體，具有很好的抗精神病作用而錐體外系的副作用很小。

2 展望

合理藥物設(shè)計在藥物的研究中具有舉足輕重的作用，在藥物研究中使用好藥物設(shè)計這一有利工具，將有效提高藥物研發(fā)的效率與成功率。因此，在藥物化學(xué)中介紹藥物設(shè)計方法，讓學(xué)生掌握藥物設(shè)計的基本概念、原理、方法與技術(shù)，對培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新能力具有重要意義。盡管在藥物化學(xué)的理論教學(xué)中讓學(xué)生掌握藥物設(shè)計的全部理論并不現(xiàn)實(shí)，但讓學(xué)生了解相關(guān)的概念是可行的；此外，如能在藥物化學(xué)實(shí)驗中引入藥物設(shè)計的相關(guān)實(shí)驗內(nèi)容，例如喹諾酮藥物的二維定量構(gòu)效關(guān)系研究、二氫葉酸鈣離子通道阻滯劑的三維定量構(gòu)效關(guān)系研究等等，可以讓學(xué)生掌握基本的藥物設(shè)計方法，提升其藥物研發(fā)的創(chuàng)新能力?？傊寣W(xué)生在學(xué)習(xí)藥物化學(xué)的同時，了解藥物設(shè)計的基本概念、理解藥物設(shè)計的基本原理、掌握藥物設(shè)計的基本技能，對培養(yǎng)具有創(chuàng)新能力的藥學(xué)人才具有重要作用，也能促進(jìn)其在藥學(xué)領(lǐng)域中快速成長？。

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