盧愛黨，李銀輝，韓健，陳建新

（河北工業(yè)大學(xué)海洋科學(xué)與工程學(xué)院，天津 300130）

5-甲基-2-硝基茴香醚的合成研究

盧愛黨，李銀輝，韓健，陳建新

（河北工業(yè)大學(xué)海洋科學(xué)與工程學(xué)院，天津 300130）

以5-甲基-2-硝基苯酚為原料，在碳酸鉀的丙酮溶液中與碘甲烷作用，制備5-甲基-2-硝基茴香醚．考察了不同反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、投料比、攪拌方式對反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率的影響，確定在40～45℃、機(jī)械攪拌、n(酚)∶n(K2CO3)∶n(CH3I)=1∶3∶1.5的反應(yīng)條件下，反應(yīng)5 h，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率可達(dá)99%．所得產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR表征確認(rèn)．通過反應(yīng)規(guī)模的放大驗(yàn)證該方法的適用性．

5-甲基-2-硝基苯酚；5-甲基-2-硝基茴香醚；合成；條件優(yōu)化；醚化反應(yīng)

0 引言

5-甲基-2-硝基茴香醚分子中含有硝基、甲基、甲氧基官能團(tuán)，能方便的轉(zhuǎn)化成其它功能基團(tuán)，如：氨基[1]、羧基[2]、酯[3]等，是有機(jī)合成和精細(xì)化工中一種重要的中間體．此外，它的結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于具有多種生物活性的天然產(chǎn)物中，如具有殺菌活性的Allolaurinterol[4]、Murrayafoline A[5]等（如圖1所示），應(yīng)用于農(nóng)藥、醫(yī)藥、材料等[6]方面．以5-甲基-2-硝基苯酚為原料合成5-甲基-2-硝基茴香醚的方法主要有：1）用碘甲烷為烷基化試劑[5,7]，在堿性條件下發(fā)生醚化反應(yīng)，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率雖然均大于90%，但反應(yīng)過程中碳酸鉀或碘甲烷大大過量，造成資源浪費(fèi)；2）與硫酸二甲酯作用[8-9]，生成5-甲基-2-硝基茴香醚，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率分別為72%和90%．

筆者以5-甲基-2-硝基苯酚、碘甲烷和碳酸鉀為原料制備5-甲基-2-硝基茴香醚，并研究了不同反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、投料比、攪拌方式對反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率的影響，反應(yīng)方程式如下所示（圖2）．研究發(fā)現(xiàn)，優(yōu)化后的反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率不僅提高到99%（對比文獻(xiàn)[5]，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率94%），而且碳酸鉀用量降低了70%，大大地節(jié)約了資源．

圖1 Allolaurinterol和murrayafoline A的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1Chemical structures of allolaurinterol and murrayafoline A

圖2 5-甲基-2-硝基茴香醚的合成Fig.2Synthesis of 5-methyl-2-nitroanisole

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

試劑：5-甲基-2-硝基苯酚（97%，韶遠(yuǎn)科技有限公司）；碳酸鉀、丙酮、碘甲烷均為分析純（天津市河?xùn)|區(qū)廣達(dá)試劑）．

儀器：Avance III plus 400 MHz核磁共振儀，瑞士Bruker公司（TMS作內(nèi)標(biāo)）；X-4數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀，河南鞏義予華儀器有限公司；CJB-S磁力攪拌器，河南鞏義予華儀器有限公司；OJ-60電動攪拌器，天津市歐諾儀表有限公司．

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

室溫條件下，將碳酸鉀（4.15g，3.0equiv）和丙酮（20 mL）加入到三口圓底燒瓶中，劇烈攪拌下依次加入5-甲基-2-硝基苯酚（1.53 g，1.0 equiv）、碘甲烷（2.13 g，1.5 equiv）．加熱，控制溫度為45～50℃，TLC（薄層層析）檢測原料消失后，將反應(yīng)器中混合液倒入冰水中充分溶解，并用二氯甲烷萃?。?×15mL），有機(jī)相合并依次用5%KOH溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后真空脫溶，得產(chǎn)物5-甲基-2-硝基茴香醚．淡黃色固體，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率為99%，熔點(diǎn)：58～59℃（參考文獻(xiàn)[5]：58～59℃）．1HNMR(CDCl3，400 M)：2.41(s，3 H)，3.94(s，3 H)，6.81(d，J=8.4 Hz，1 H)，6.87(s，1 H)，7.99(d，J=8.4 Hz，1 H)；13C NMR(CDCl3，100 M)：21.93，119.67，121.63，124.93，131.70，149.82，155.15．

2 結(jié)果與討論

經(jīng)多次實(shí)驗(yàn)探索，確定了該反應(yīng)的主要影響因素為：反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、投料比、攪拌方式．現(xiàn)將影響反應(yīng)的因素分別討論．

2.1 反應(yīng)溫度對反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率的影響

為考察溫度對反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率的影響，根據(jù)文獻(xiàn)[5]，固定5-甲基-2-硝基苯酚、碳酸鉀、碘甲烷投料物質(zhì)的量比為1∶10∶1.1，磁力攪拌（500 r/min）下在不同的溫度中反應(yīng)，5 h后處理，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1．

表1 反應(yīng)溫度對反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率的影響Tab.1Effect of reaction temperature on the yield

根據(jù)原料碘甲烷的沸點(diǎn)（42.5℃）和溶劑丙酮（56.5℃）的沸點(diǎn)，確定4種不同反應(yīng)溫度．表1結(jié)果表明，室溫（20～25℃）條件下，反應(yīng)進(jìn)行5 h，處理后反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率只有9%；當(dāng)體系溫度控制在40～45℃時(shí)，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率為72%．實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：由于碘甲烷的沸點(diǎn)較低，在加熱過程中，冷凝管中冷凝水溫度不能太高，最好使用冰水進(jìn)行冷卻，體系溫度控制在40～45℃為宜．

2.2 反應(yīng)時(shí)間及攪拌方式對反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率的影響

為考察攪拌方式及反應(yīng)時(shí)間對反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率的影響，固定5-甲基-2-硝基苯酚、碳酸鉀、碘甲烷投料物質(zhì)的量比為1∶10∶1.1，控制體系溫度在40～45℃，在不同攪拌方式下進(jìn)行反應(yīng)，TLC檢測原料消失后處理，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2．

表2結(jié)果表明：編號1和2的數(shù)據(jù)對比可知，隨著時(shí)間的延長，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率也隨著提高．當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行10 h后，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率提高到80%．改變磁力攪拌速度為800 r/min時(shí)，反應(yīng)物得到充分混合，5 h后TLC檢測發(fā)現(xiàn)原料消失，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率高達(dá)92%．將攪拌方式改變?yōu)闄C(jī)械攪拌時(shí)，反應(yīng)體系混合均勻，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率提高到94%．實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：原料充分混合對反應(yīng)速率和反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率都有利，故攪拌方式確定為機(jī)械攪拌，反應(yīng)時(shí)間為5 h，在此條件下反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率與文獻(xiàn)[5]保持一致；但是反應(yīng)過程中碳酸鉀的用量為10倍量，給后處理帶來了困難，不僅為溶解過量碳酸鉀加入大量的冰水，溶解后用二氯甲烷萃取時(shí)，有機(jī)相的用量也需要相應(yīng)的增加．因此該方法在實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用時(shí)，反應(yīng)條件還有待進(jìn)一步優(yōu)化．

表2 反應(yīng)時(shí)間及攪拌方式對反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率的影響Tab.2Effects of reaction time and stirring mode on the yield

2.3 投料比對反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率的影響

確定了反應(yīng)溫度（40～45℃）、反應(yīng)時(shí)間（5 h）和攪拌方式（機(jī)械攪拌）后，繼續(xù)考察5-甲基-2-硝基苯酚、碳酸鉀、碘甲烷的投料物質(zhì)的量比對反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3．

表3結(jié)果表明：對比編號1和2數(shù)據(jù)，降低碳酸鉀用量投料比為n(酚)∶n(K2CO3)∶n(CH3I)=1∶5∶1.1時(shí)，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率略有升高為95%；對比編號2和3數(shù)據(jù)，投料比為n(酚)∶n(K2CO3)∶n(CH3I)= 1∶5∶1.5時(shí)，反應(yīng)反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率提高到98%；降低碳酸鉀用量至原料酚的3倍量（編號4）時(shí)，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率高達(dá)99%；繼續(xù)降低碳酸鉀用量至原料酚的2倍量（編號6）時(shí)，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率略有降低為97%；當(dāng)原料投料比為n(酚)∶n(K2CO3)∶n(CH3I)=1∶3∶1.3時(shí)，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率略有降低為98%．由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，降低一定程度的碳酸鉀用量和提高碘甲烷用量對反應(yīng)均有利，原料最佳投料比為n(酚)∶n(K2CO3)∶n(CH3I)=1∶3∶1.5．通過探索投料比對反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率的影響，碘甲烷用量由原來1.1倍量增加為1.5倍量時(shí)，碳酸鉀用量可由原來的10倍量降低至3倍量，而且反應(yīng)物幾乎轉(zhuǎn)化完全；降低碳酸鉀的用量不僅降低攪拌阻力，而且大大降低后處理的困難．同時(shí)可以減少過量碳酸鉀對反應(yīng)中間體的包夾作用，從而使轉(zhuǎn)化率得到提高．

2.4 投料量對反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率的影響

通過條件優(yōu)化，確定最佳反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度為40～45°C，攪拌方式為機(jī)械攪拌，投料比為n(酚)∶n(K2CO3)∶n(CH3I)=1∶3∶1.5．在此條件下，考察投料量對反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率的影響，結(jié)果見表4．

表4結(jié)果表明：篩選的最佳反應(yīng)條件下，將反應(yīng)規(guī)模放大，5-甲基-2-硝基苯酚投料質(zhì)量小于50g時(shí)，基本上不影響目標(biāo)化合物的反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率（均高達(dá)99%），但隨著投料量的放大反應(yīng)時(shí)間要相應(yīng)延長．反應(yīng)規(guī)模放大為16倍時(shí)，反應(yīng)5 h后TLC檢測發(fā)現(xiàn)仍有少量原料，適當(dāng)延長時(shí)間至8 h，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率仍高達(dá)99%；反應(yīng)規(guī)模放大32倍時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行8 h后TLC檢測發(fā)現(xiàn)原料已經(jīng)消失，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率仍能保持在99%．反應(yīng)規(guī)模放大為原來的50倍時(shí)，攪拌速度適當(dāng)提高且適當(dāng)延長反應(yīng)時(shí)間至10h，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率略有下降為97%．因此，當(dāng)反應(yīng)規(guī)模放大或工業(yè)中實(shí)際生產(chǎn)時(shí)，需要通過加強(qiáng)傳質(zhì)與傳熱等工程設(shè)計(jì)手段或適當(dāng)延長反應(yīng)時(shí)間實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物的高轉(zhuǎn)化率．

表3 投料比對反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率的影響Tab.3Effect of weight ratio on the yield

表4 投料量對反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率的影響Tab.4Effect of weight on the yield

3 結(jié)論

以5-甲基-2-硝基苯酚、碘甲烷和碳酸鉀為原料制備5-甲基-2-硝基茴香醚，通過考察反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、攪拌方式及投料比對反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率的影響，確定最佳反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度為40～45℃，攪拌方式為機(jī)械攪拌，投料比為n(酚)∶n(K2CO3)∶n(CH3I)=1∶3∶1.5．在此條件下合成5-甲基-2-硝基茴香醚，反應(yīng)物轉(zhuǎn)化率高達(dá)99%，并對工業(yè)化放大效應(yīng)進(jìn)行了初步探索．

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[責(zé)任編輯 田豐]

A synthesis of 5-methyl-2-nitroanisole

LU Aidang，LI Yinhui，HAN Jian，CHEN Jianxin

(School of Marine Science and Engineering,Hebei University of Technology,Tianjin 300130,China)

5-Methyl-2-nitroanisole was synthesized from5-methyl-2-nitrophenol by etherification reaction in the presence of MeI,potassium carbonate and acetone.In addition,the major influential factors of the reaction were systematically studied.It shows when the reaction was carried out at 40～45℃under mechanical agitating for 5 h with n(5-Methyl-2-nitrophenol)∶n(K2CO3)∶n(CH3I)=1.0∶3.0∶1.5,the 5-methyl-2-nitroanisole was obtained in 99%yield.Its structure was confirmedby1HNMRand13CNMR.This methodhasgreatpractical value,whichhas beenverified through the amplification reaction for large-scale.

5-Methyl-2-nitrophenol;5-Methyl-2-nitroanisole;synthesis;optimization;etherification reaction

O621.3

A

1007-2373(2015)05-0079-04

10.14081/j.cnki.hgdxb.2015.05.016

2014-12-19

國家自然科學(xué)基金（21302038，21276063，51309074）；河北省自然科學(xué)基金（B2013202237）

盧愛黨（1982-），女（漢族），講師，博士，E-mail：aidang_lu@163.com．