袁磊

摘要白屈菜作為我國(guó)一種傳統(tǒng)中藥植物，在醫(yī)學(xué)藥用領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。在此對(duì)其藥理活性、人工繁殖、合成制藥等方面的研究進(jìn)行了提煉分析，指明了白屈菜進(jìn)一步的研究方向，明確了白屈菜質(zhì)量評(píng)價(jià)體系建立的必要性，以及其活性物質(zhì)生物堿的生物合成途徑及相關(guān)基因組研究的重要性。

關(guān)鍵詞白屈菜；藥理活性；人工繁殖；提煉；質(zhì)量評(píng)價(jià)；合成制藥

中圖分類(lèi)號(hào)S567；Q946.8文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A文章編號(hào)0517-6611（2015）07-015-03

Research Progress of Comprehensive Research in Celandine

YUAN Lei

（Northeast Forestry University， Harbin， Heilongjiang 150040）

AbstractCelandine is a traditional Chinese medicinal plant which has an extensive application in medicine field. This thesis carries on the refinement analysis to study its pharmacological activity， breeding， artificial synthetic pharmaceutical etc. And the thesis points out the further research direction of celandine. It is necessity to set up the celandine quality evaluation system， and take the point on the importance of genome research in the active material of alkaloid biosynthetic pathway.

Key wordsCelandine； Pharmacological activity； Artificial propagation； Extraction； Quality evaluation； Synthetic pharmaceutical

白屈菜（Chelidonium majius L.）系罌粟科白屈菜屬植物，以全草入藥。俗名山黃連、土黃連、牛金花、八步緊、斷腸草，多年生草本植物。作為我國(guó)的一種傳統(tǒng)中藥，具有消炎鎮(zhèn)痛、止咳利尿、抗癌抑菌以及平喘解毒等多種功效。隨著提取工藝的發(fā)展進(jìn)步，白屈菜的各種活性成分得以分離純化，主要成分是白屈菜堿、白屈菜紅堿和血根堿，具有多種生物活性作用。近年來(lái)，關(guān)于白屈菜的相關(guān)研究如火如荼，在此筆者主要通過(guò)對(duì)近幾年來(lái)關(guān)于白屈菜的藥理活性、人工繁殖、生物堿的提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)、合成與制藥等方面的研究文獻(xiàn)進(jìn)行回顧總結(jié)，旨在推動(dòng)白屈菜的綜合開(kāi)發(fā)利用，為進(jìn)一步的研究提供資料。

1藥理活性

1.1抗腫瘤活性

白屈菜紅堿（chelerythrine，CHE）是白屈菜主要的有效成分之一，其抗腫瘤活性早有報(bào)道[1-3]。CHE抗腫瘤作用機(jī)制非常繁雜，其途徑是多元化的，學(xué)者們也從不同方面探討了其抗腫瘤作用以及結(jié)果，包括與BcI-2家族成員作用[4]、產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species， ROS）、影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、抑制PKC、影響細(xì)胞周期、與DNA相互作用[5]等，但這些途徑與途徑間的相互作用還有待進(jìn)一步論證[6]。CHE作為蛋白激酶（PKC）高效選擇抑制劑之一，可以逆轉(zhuǎn)人乳腺癌細(xì)胞的多藥耐藥性，為臨床改善乳腺癌化療效果提供新思路，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制PKCα活性，下調(diào)多藥耐藥相關(guān)基因MDR1轉(zhuǎn)錄水平，降低其表達(dá)產(chǎn)物P糖蛋白[7]。除了臨床對(duì)于乳腺癌化療的改善之外，也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)其在其他臨床應(yīng)用中有諸多作用。季宇彬等采用Western blotting法測(cè)定白屈菜堿對(duì)人胃癌SGC-7091細(xì)胞Cdk1、p-Cdk1（Thr14）、cyclinB1蛋白表達(dá)的影響，結(jié)果表明，不同質(zhì)量濃度的白屈菜堿可顯著下調(diào)SGC-7901細(xì)胞內(nèi)的Cdk1與cyclinB1蛋白表達(dá)水平，同時(shí)顯著上調(diào)p-Cdk1（Thr14）蛋白的表達(dá)水平，并呈一定的劑量依懶性，這可能是白屈菜堿誘導(dǎo)人胃癌SGC-7901細(xì)胞G2/M期阻滯的主要機(jī)制之一[8]。Avijit等研究發(fā)現(xiàn)從白屈菜乙醇提取物中分離出來(lái)的白屈菜堿能通過(guò)改變p38-p53及AKT/PI3激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有效地誘發(fā)HeLa細(xì)胞凋亡[9]。

1.2鎮(zhèn)痛消炎活性

李靜等采用扭體法、熱板法、福爾馬林致痛模型、納洛酮拮抗試驗(yàn)，小鼠二甲苯耳腫脹模型和小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性試驗(yàn)的方法對(duì)白屈菜提取物的鎮(zhèn)痛消炎作用進(jìn)行了試驗(yàn)觀察，結(jié)果顯示白屈菜提取物可明顯抑制冰醋酸引起的小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)和扭體反應(yīng)鼠數(shù)（P<0.05），提高小鼠光熱輻射致痛反應(yīng)的痛閾值；高劑量組對(duì)二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹有明顯的抑制作用（P<0.01）；白屈菜提取物具有顯著的鎮(zhèn)痛消炎作用，其鎮(zhèn)痛機(jī)制不同于嗎啡，不受納洛酮拮抗，不屬于麻醉性鎮(zhèn)痛藥，無(wú)成癮性等副作用，呈外周性鎮(zhèn)痛作用[10]。該試驗(yàn)結(jié)果與才玉婷等對(duì)白屈菜總生物堿鎮(zhèn)痛作用的試驗(yàn)研究結(jié)果相吻合[11]，同時(shí)才玉婷的研究還發(fā)現(xiàn)其鎮(zhèn)痛作用不被嗎啡受體拮抗劑納絡(luò)酮所拮抗，提示其鎮(zhèn)痛機(jī)制不同于嗎啡，其鎮(zhèn)痛作用不是由嗎啡受體介導(dǎo)的，確切的鎮(zhèn)痛機(jī)制有待進(jìn)一步研究。陳勇等通過(guò)觀察蛋白激酶（PKC）抑制劑白屈菜紅堿（CHE）預(yù)先給藥對(duì)坐骨神經(jīng)慢性結(jié)扎（CCI）大鼠機(jī)械疼痛行為和脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的影響，發(fā)現(xiàn)CHE可通過(guò)下調(diào)反映星形膠質(zhì)細(xì)胞活化狀態(tài)的標(biāo)記蛋白脊髓背角GFAP的表達(dá)來(lái)抑制脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活，從而減輕神經(jīng)性疼痛的發(fā)生[12]。

1.3抑菌活性

近年來(lái)，伴隨著抗生素的濫用，對(duì)于藥物的耐藥性研究成為目前許多學(xué)者所關(guān)注的對(duì)象。大量試驗(yàn)研究結(jié)果均表明CHE作為白屈菜的活性成分之一，具有廣泛的抗細(xì)菌和抗真菌的作用[13-16]。陳旭等通過(guò)掃描電鏡觀察CHE對(duì)變形鏈球菌（S.mutans）作用后的形態(tài)學(xué)影響，結(jié)果顯示CHE溶液可明顯抑制S.mutans對(duì)玻璃表面的黏附作用及細(xì)菌之間的相互黏附作用[17]。徐冬雪等通過(guò)透射電鏡觀察CHE對(duì)S.mutans作用后的形態(tài)學(xué)影響，發(fā)現(xiàn)CHE可以通過(guò)抑制變形鏈球菌的細(xì)胞分裂而抑制其生長(zhǎng)，并對(duì)莢膜、細(xì)胞壁、細(xì)胞膜等結(jié)構(gòu)產(chǎn)生顯著影響，使其完整性受到破壞[18]。上述這些研究顯示，改變S.mutans的超微結(jié)構(gòu)可能是CHE的抑菌機(jī)制之一，在防治以變形鏈球菌為主要致齲菌的齲病上有一定的應(yīng)用前景?？祩ニ傻葘浊说闹饕钚晕镔|(zhì)血根堿和白屈菜紅堿與多種有機(jī)酸制備成離子對(duì)化合物，采用試管稀釋法和瓊脂平板擴(kuò)散法測(cè)定最低抑菌濃度和最小殺菌濃度，結(jié)合抑菌圈試驗(yàn)，比較制備前后化合物的抗菌效果，一些結(jié)合小分子有機(jī)酸形成的離子對(duì)化合物顯示出良好的殺菌效果[19]。徐麗等對(duì)血根堿-黃芩苷、白屈菜紅堿-黃芩苷2個(gè)離子對(duì)化合物進(jìn)行體外抗菌、急性毒性研究，發(fā)現(xiàn)兩離子對(duì)化合物體外抗菌活性增強(qiáng)，毒性減小[20]。

1.4其他藥理活性

白屈菜在肝纖維化、呼吸道以及心腦等疾病的治療上亦有所應(yīng)用[21-23]。李映菊等先后報(bào)導(dǎo)了白屈菜紅堿對(duì)四氯化碳誘導(dǎo)肝纖維化大鼠肝臟病理學(xué)、肝臟羥脯氨酸（Hyp）[24]含量以及對(duì)大鼠肝臟組織轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）表達(dá)的影響[25]，試驗(yàn)顯示CHE可以改善肝纖維化大鼠肝組織纖維化程度，降低肝組織Hyp的含量，且能夠降低肝纖維化大鼠模型肝臟組織TGF-β1和α-SMA的表達(dá)，提示CHE抗化學(xué)性肝纖維化作用可能是通過(guò)細(xì)胞因子介導(dǎo)或是作用肝星狀細(xì)胞起作用。江煜華等關(guān)于CHE對(duì)肝纖維化大鼠血清透明質(zhì)酸（HA）和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）的影響的研究進(jìn)一步肯定了CHE抗化學(xué)性大鼠肝纖維化的作用，能夠降低反映纖維化活動(dòng)程度的血清HA的含量，但不能降低反映肝細(xì)胞功能常用指標(biāo)血清ALT的含量，說(shuō)明CHE無(wú)保護(hù)肝細(xì)胞的功能，提示CHE抗肝纖維化作用不是通過(guò)保肝可能是針對(duì)肝星狀細(xì)胞來(lái)發(fā)揮作用[26]。徐翀研究發(fā)現(xiàn)小劑量的白屈菜活性物質(zhì)即能明顯抑制大鼠氣管平滑肌細(xì)胞增殖，并以時(shí)間和濃度呈依賴性，提示白屈菜活性部位可以直接干預(yù)氣道重構(gòu)中氣管平滑肌細(xì)胞的增殖、肥大，進(jìn)而可能減少分泌炎性介質(zhì)，為白屈菜治療哮喘提供新的理論依據(jù)[27]。張文斌等先后報(bào)導(dǎo)了CHE對(duì)高糖環(huán)境中心肌細(xì)胞的保護(hù)作用[28-29]。鄒良玉等研究證實(shí)白屈菜紅堿可通過(guò)激活神經(jīng)母細(xì)胞瘤株SHSY5Y細(xì)胞超氧化物歧化酶，降低細(xì)胞內(nèi)超氧陰離子的濃度，進(jìn)而抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，阻斷PKC，從而達(dá)到保護(hù)SHSY5Y細(xì)胞對(duì)抗缺氧缺糖的細(xì)胞損害的作用[30]。

2 人工繁殖

由于白屈菜全株具有明顯的抗癌作用以及其他藥用價(jià)值，由此使得其在民間一直被作為一種草藥使用。但伴隨著現(xiàn)代工業(yè)化以及對(duì)于農(nóng)村田地、林地的破壞和采集的泛濫，從而使這種野生植物的分布和數(shù)量均越來(lái)越少?，F(xiàn)在，在大部分地區(qū)均已經(jīng)難以采到這種植物。因而，現(xiàn)代學(xué)者對(duì)于其人工繁殖與培育的研究不斷增多。孫桂杰等通過(guò)對(duì)白屈菜生長(zhǎng)習(xí)性的了解，分析白屈菜人工培育的技術(shù)要求，從采種與選種、種子處理、播種、田間管理、采集加工5個(gè)步驟全面探討了白屈菜人工培育方法，并最終取得了良好的效果[31]。整體而言，白屈菜對(duì)土壤的要求不十分嚴(yán)格，一般土壤均可，但干旱、黏重的土壤不適宜種植，中性、微酸性或微堿性、陰涼濕潤(rùn)、排水良好、疏松的土壤較適宜[31]。于秀杰等強(qiáng)調(diào)白屈菜的人工培育必須要對(duì)其種子進(jìn)行合理的篩選，在播種前最好將種子浸潤(rùn)24 h，以保證其充分的吸收水分；同時(shí)，從播種到出齊苗需要20 d左右，幼苗期矮小生長(zhǎng)緩慢，要及時(shí)松土、除草，嚴(yán)防草荒形成；白屈菜最好在盛花期收獲，采收的整個(gè)植株在陰涼處陰干，采集時(shí)既要考慮種子的采收，又要考慮晾曬質(zhì)量[32]。徐娜等以白屈菜具有生長(zhǎng)點(diǎn)的莖段作為材料，進(jìn)行了生長(zhǎng)點(diǎn)的伸長(zhǎng)生長(zhǎng)、生長(zhǎng)點(diǎn)的分化、試管苗的生根、試管苗的生根繼代和移植的研究，建立起了白屈菜的快速繁殖技術(shù)，結(jié)果顯示在無(wú)光的條件下，1/2 MS+BA 0.1 mg/L+NAA 0.1 mg/L+GA 0.4 mg/L是白屈菜嫩莖生長(zhǎng)點(diǎn)伸長(zhǎng)生長(zhǎng)的理想培養(yǎng)基，MS+BA 0.5 mg/L+NAA 0.1 mg/L是白屈菜生長(zhǎng)芽分化培養(yǎng)的理想培養(yǎng)基，1/3 MS+NAA 0.1 mg/L+IAA 0.5 mg/L是白屈菜不定芽生根培養(yǎng)和生根繼代培養(yǎng)的理想培養(yǎng)基；移植到山坡上的試管苗各種生物性狀不變，生長(zhǎng)旺盛[33]。

3 生物堿的提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

3.1生物堿的提取

現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展使得白屈菜紅堿的提取變得更加可行，借助于對(duì)白屈菜生物堿的提取，可以大大提高其利用效率以及營(yíng)養(yǎng)成分，提高治療效果。范海延等研究了大孔吸附樹(shù)脂對(duì)白屈菜中白屈菜紅堿的分離純化，表明AL-2型大孔吸附樹(shù)脂對(duì)CHE具有良好的吸附和解吸性能，適宜的分離條件為吸附溫度30 ℃、上樣液濃度0.9 mg/ml、上樣流速1.0 ml/min、樣品洗脫乙醇體積分?jǐn)?shù)為30%，以1.5 ml/min速度洗脫時(shí)，洗脫液量為4 BV為洗脫終點(diǎn)[34]。韋慶慧等利用超聲波法研究CHE的提取，研究表明根、莖、葉中CHE的最佳提取條件分別為：根用75%乙醇作溶劑，料液比為1∶8（g/ml），超聲頻率85%，提取35 min；莖用85%乙醇作為溶劑，料液比為1∶8（g/ml），超聲頻率75%，提取時(shí)間30 min；葉用55%乙醇作為溶劑，料液比為1∶10（g/ml），超聲頻率85%，提取時(shí)間40 min[35]。馮泓瑞等采用柱色譜分離技術(shù)對(duì)白屈菜紅堿和血根堿進(jìn)行分離純化，經(jīng)HPLC鑒定，純度分別為98.6%和95.7%[36]。木蘭堿作為白屈菜生物堿之一，制備的主要方法是有機(jī)溶劑萃取、反復(fù)硅膠柱層析，存在耗費(fèi)嚴(yán)重、工藝煩瑣、收率低下的問(wèn)題，張橋等采用了大孔樹(shù)脂吸附技術(shù)對(duì)白屈菜提取液進(jìn)行了分離純化、反相C-18色譜玻璃小柱精制，得到了純度超過(guò)90%的木蘭堿，克服了以上問(wèn)題[37]。夏成才等以正交試驗(yàn)優(yōu)化白屈菜總生物堿的提取工藝，獲得了最佳提取線路，即堿化索式提取法，提取溶劑為氯仿，用量250 ml，提取時(shí)長(zhǎng)3 h[38]。

3.2白屈菜的質(zhì)量評(píng)價(jià)

白屈菜曾收錄于1997年版的《中國(guó)藥典》，僅收載性狀項(xiàng)，已達(dá)不到有效評(píng)價(jià)其質(zhì)量的目的[39]，對(duì)白屈菜質(zhì)量評(píng)價(jià)的研究勢(shì)在必行。而現(xiàn)代中西醫(yī)理論的發(fā)展與結(jié)合，也讓人們對(duì)于白屈菜本身的認(rèn)知得到了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，不在局限于傳統(tǒng)中醫(yī)理論。通過(guò)顯微鏡下有效物質(zhì)的了解以及作用手段、途徑與效果，無(wú)疑使得對(duì)于白屈菜的質(zhì)量評(píng)價(jià)顯得更加客觀。隨著中藥現(xiàn)代化概念的提出，中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立也越來(lái)越受到重視。顧悅等建立了白屈菜的UPLC特征圖譜，共有17個(gè)峰，鑒定出14個(gè)生物堿成分，其中6個(gè)通過(guò)對(duì)照品對(duì)照確認(rèn)，8個(gè)通過(guò)質(zhì)譜信息推測(cè)[40]。魯文靜等采用反向高效液相色譜法測(cè)定白屈菜中多種生物堿的含量，色譜柱為Inertsil OSD-3（4.6 mm×250 mm），流動(dòng)相為乙腈-1%三乙胺水溶液（23：77，三乙胺水溶液用磷酸調(diào)pH至3），流速1 ml/min、柱溫35 ℃、檢測(cè)波長(zhǎng)274 nm，該方法準(zhǔn)確、靈敏、可靠、重復(fù)性好，適用于對(duì)白屈菜的質(zhì)量評(píng)價(jià)[41]。

4 合成與制藥

白屈菜紅堿屬于苯并菲啶類(lèi)生物堿，作為白屈菜的主要藥用活性成分之一，一直是研究與開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)。黃康倫等以2，3-二甲氧基-6-溴芐醇為起始原料，經(jīng)過(guò)6步反應(yīng)合成關(guān)鍵中間體2，3-二甲氧基-6-碘苯甲酸甲酯，在金屬鈀的催化下與另一中間體發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)構(gòu)筑了白屈菜紅堿的B/C環(huán)，并以10步60.9%的總收率完成了CHE的全合成[42]。張德柱等研究了白屈菜紅堿明膠微球的制備工藝，制得的CHE明膠微球緩釋效果良好[43]。董晶晶等分別用甲醇和丙醇做白屈菜的提取液，于索式提取器中提取，結(jié)果顯示，甲醇提取物中鑒定出白屈菜紅堿、血根堿、二氫血根堿等生物堿，沒(méi)有白屈菜堿；丙醇提取物中僅檢測(cè)出白屈菜堿，沒(méi)有檢測(cè)到其他生物堿，該研究為提取或去掉白屈菜中白屈菜堿提供了一種分離方法[44]。陳璐璐等探討了白屈菜膠囊的成型工藝[45]，為生產(chǎn)實(shí)踐提供了科學(xué)依據(jù)。

5 討論與展望

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展以及硬件設(shè)備的提升，讓人們對(duì)于白屈菜的效果、作用途徑以及療效有更多的了解與認(rèn)知。從近年來(lái)學(xué)者的研究報(bào)道而言，對(duì)于白屈菜的研究以及利用方式更加多元化，且無(wú)論是培育、提取均已經(jīng)取得了顯著效果。不過(guò)，現(xiàn)有研究更多集中于白屈菜的藥理活性上，臨床應(yīng)用的報(bào)導(dǎo)鮮有發(fā)表，質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的建立也裹足不前；在白屈菜活性物質(zhì)生物堿的人工合成上有所進(jìn)展，但生物合成途徑以及相關(guān)基因組的研究卻依然屬于空白，這些均需要現(xiàn)代學(xué)者進(jìn)一步的深入研究與挖掘。

43卷7期

袁 磊白屈菜綜合研究最新進(jìn)展

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