董紅 歐榕瓊 歐陽穎 梁立陽

綜合病例報(bào)告

45,X/46,XY性腺發(fā)育不全合并卵巢腫瘤2例

董紅 歐榕瓊 歐陽穎 梁立陽

45,X/ 46,XY是一種少見的染色體異常導(dǎo)致性腺發(fā)育不全的疾病。因含有發(fā)育不良的性腺組織，故發(fā)生性腺母細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。該文報(bào)道了2例染色體核型為45,X/46,XY的性腺發(fā)育不全合并卵巢腫瘤患兒資料。2例患兒均表現(xiàn)為幼稚外陰，乳房不發(fā)育，陰毛無或稀少；實(shí)驗(yàn)室檢查卵泡刺激素、黃體生成素均明顯高于正常水平，B超示條索狀子宮、雙側(cè)卵巢顯示不清；病理活組織檢查均發(fā)現(xiàn)性腺母細(xì)胞瘤。明確診斷后,2例患兒均在腹腔鏡下行雙側(cè)性腺切除，隨訪至撰稿日未見腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。該2例的診治經(jīng)過提示，性腺發(fā)育不全可合并性腺母細(xì)胞瘤，應(yīng)引起臨床重視。

45,X/ 46,XY;性腺發(fā)育不全；卵巢性腺母細(xì)胞瘤

45,X/ 46,XY是一種少見的染色體異常導(dǎo)致性腺發(fā)育不全的疾病，因含有發(fā)育不良的性腺組織，故其發(fā)生性腺母細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。有文獻(xiàn)報(bào)道，其卵巢性腺母細(xì)胞瘤的發(fā)生率約為30%[1]。本文總結(jié)了2例45,X/ 46,XY合并卵巢性腺母細(xì)胞瘤的臨床資料，旨在提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識，現(xiàn)報(bào)告如下。

病例資料

例1患兒女，17歲。因身材矮小、原發(fā)性閉經(jīng)于2010年10月5日就診。10年前發(fā)現(xiàn)患兒身高增長較同齡兒童緩慢，年身高增長<5 cm。至今無第二性征發(fā)育。無陽性家族史，母孕史正常。體格檢查：身高142 cm，體質(zhì)量32 kg。輕度肘外翻，后發(fā)際低，眉毛頭發(fā)濃密。雙乳B1(幼兒型)，陰毛PH1(無)，外陰幼稚女性外觀，雙側(cè)腹股溝未捫及睪丸。血清激素檢測：卵泡刺激素(FSH)74 U/L(參考正常值范圍1～5.78 U/L)，黃體生成激素(LH)11.0 U/L(參考正常值范圍1.4～5.0 U/L)，雌二醇73.2 pmol/L(參考正常值范圍0～190 pmol/L)，睪酮0.91 nmol/L(參考正常值范圍0～0.7 nmol/L)，TSH 2.24 mU/L(參考正常值范圍0.64～6.72 mU/L)。骨齡：女性11～12歲。B超檢查示：見一條索狀低回聲，63 mm×5 mm×12 mm，考慮條索狀子宮；雙側(cè)卵巢顯示不清。染色體核型分析：45,X[35]/46,XY[65](外院，無原始資料)，熒光原位雜交(FISH)示SRY基因(+)，見圖1A。診斷為45,X/46,XY性腺發(fā)育不全。向患者交代病情并告知發(fā)生性母細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)其同意后行腹腔鏡下雙側(cè)性腺切除及病理活組織檢查(活檢)。術(shù)中見子宮發(fā)育不良、條索狀輸卵管組織，傘部結(jié)構(gòu)可見。術(shù)后活檢報(bào)告示左側(cè)輸卵管組織及少許卵巢間質(zhì)；右側(cè)輸卵管組織及少量卵泡組織，可見性母細(xì)胞瘤?？紤]患兒就診時(shí)骨齡為11歲，尚有生長潛能，先切除性腺后予重組人生長激素(rhGH)治療2年，身高增至151 cm。2年后予性激素替代治療，促進(jìn)第二性征發(fā)育。隨訪2年余無腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

例2患兒女，4歲10月。因身材矮小于2014年7月29日就診?；純耗赣H孕2產(chǎn)2，患兒為第2胎，足月順產(chǎn)，無窒息搶救史，出生時(shí)體質(zhì)量1.9 kg，身長45 cm。1年前發(fā)現(xiàn)身高較同齡兒童偏低，無運(yùn)動(dòng)及智力障礙。無陽性家族史，母孕史正常。體格檢查：身高97 cm，體質(zhì)量11.5 kg。外陰幼稚女性外觀，雙乳B1，陰毛PH1。血清激素檢測結(jié)果：FSH 3.5 U/L(參考正常值范圍1～5.78 U/L)，LH<0.1 U/L(參考正常值范圍0～6 U/L)，雌二醇22 pmol/L(參考正常值范圍0～190 pmol/L)，睪酮0.17 nmol/L(參考正常值范圍0～0.7 nmol/L)，TSH 1.78 mU/L(參考正常值范圍1～5.78 mU/L)，皮質(zhì)醇(晨8時(shí))702 nmol/L(參考正常值范圍118.6～618.0 nmol/L)， ACTH(晨8時(shí)) 25 pg/ml(參考正常值范圍0～46 pg/ml)。生長激素激發(fā)試驗(yàn)：生長激素峰值0.64 nmol/L。骨齡：相當(dāng)于女性4.6歲。B超檢查示：子宮體容積0.17 ml，右卵巢顯示不清；左側(cè)附件區(qū)見卵巢樣組織回聲容積0.14 ml，腹部未見睪丸回聲。外院染色體核型分析：45,X[8]/46,XY[92](外院，無原始資料)，F(xiàn)ISH示SRY基因(+)，見圖1B。利用多重連接依賴式探針擴(kuò)增技術(shù)(MLPA)檢測性別反轉(zhuǎn)相關(guān)基因，發(fā)現(xiàn)SRY、ZFY、UTY基因的雜合缺失突變。診斷為45,X/46,XY性腺發(fā)育不全，向患兒家長交代病情并告知發(fā)生性母細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)，經(jīng)同意后行腹腔鏡下雙側(cè)性腺切除及活檢。術(shù)后活檢報(bào)告示雙側(cè)組織符合發(fā)育不良的卵巢，均見性腺母細(xì)胞瘤伴鈣化，部分細(xì)胞增生活躍，輸卵管組織呈輕度慢性炎癥表現(xiàn)。2014年11月9日切除性腺后予rhGH治療3月余，療程尚短，目前繼續(xù)隨訪中。

圖1 2例45,X/46,XY性腺發(fā)育不全合并卵巢腫瘤患兒的SRY基因檢測結(jié)果

討 論

性腺發(fā)育不全的性染色體異常核型包括46,XY、46,XX、45,X/ 46,XY嵌合或其他嵌合體，以46,XY多見。核型為45,X/ 46,XY的性腺發(fā)育不全較少見，發(fā)病率為1/50 000～1/100 000，表現(xiàn)為性發(fā)育異常及不同程度的矮小[2-3]。

人類胚胎在第6周以后出現(xiàn)生殖腺的分化。染色體核型為XY時(shí)，由Y染色體上的SRY基因啟動(dòng)，使原始性腺發(fā)育為睪丸，睪丸內(nèi)支持細(xì)胞產(chǎn)生苗勒管抑制因子抑制物，使副中腎管退化，發(fā)育成正常男性[4]。45,X/ 46,XY嵌合體因含有Y染色體的細(xì)胞株，外生殖器可以表現(xiàn)為不同程度的男性化或女性外觀。45,X/ 46,XY嵌合體的形成與胚胎早期的細(xì)胞分裂過程中Y染色體的不分離相關(guān)[5]。本文2例SRY基因檢測均陽性，但生殖器表現(xiàn)為女性外觀，提示Y染色體功能異常，考慮為SRY基因失活突變，致使原始性腺不能分化為睪丸。另外，參與性別決定的其他基因如AZF、DHH等的突變或缺失亦可導(dǎo)致原始性腺不能正常分化為睪丸，而最終表現(xiàn)為女性外觀。文獻(xiàn)報(bào)道，45,X/ 46,XY患者的Y染色體存在缺失或重復(fù)等異常[1,6-7]。Rosa等[6]報(bào)道45,X/ 46,XY患者存在AZFb和AZFc的缺失,這些區(qū)域的缺失影響睪丸的發(fā)育和精子的生成。我們利用MLPA技術(shù)對例2的Y染色體行進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)存在基因片段的丟失。由于條件限制，未對SRY基因測序，未能明確突變位點(diǎn)。同時(shí)，45,X細(xì)胞株缺少第2條X染色體，可致卵巢不能充分發(fā)育而出現(xiàn)條索狀的性腺。本文2例均有條索狀子宮和發(fā)育不良的卵巢。定位于X染色體短臂末端的SHOX 基因是決定身高的主要因素。SHOX基因單倍劑量不足，且嵌合體患兒的嵌合比例會影響SHOX的表達(dá)，導(dǎo)致患兒矮小及骨骼畸形[8]。本文2例患兒均矮小，且例1伴有輕度肘外翻。

性腺母細(xì)胞瘤是與性發(fā)育異常相關(guān)的腫瘤，常見于45,X/ 46,XY性腺發(fā)育不全及含有Y染色體的其他嵌合體。典型的性母細(xì)胞瘤常發(fā)生在兒童或青春期，右側(cè)比左側(cè)多見，約1/3的病例為雙側(cè)，可見不同程度的鈣化。腫瘤體積通常較小，部分只在鏡下可見，合并其他生殖細(xì)胞腫瘤時(shí)則體積較大，直徑可達(dá)10 cm[9]。本文2例患者1例為右側(cè)，1例為雙側(cè)性并伴有鈣化。性腺母細(xì)胞瘤分為單純型和混合型?；旌闲椭感韵倌讣?xì)胞瘤混合有生殖細(xì)胞來源的其他腫瘤性成分，常見的是無性細(xì)胞瘤，其次為絨癌、內(nèi)胚竇瘤等[10]。

性腺母細(xì)胞瘤的預(yù)后決定于腫瘤是單純型還是混合型。如單純型，則很少復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除病變性腺后無需進(jìn)行其他治療，密切隨訪即可?；旌闲透鶕?jù)混合的生殖細(xì)胞腫瘤決定其惡性程度，術(shù)后必須輔以化學(xué)治療或放射治療。本文2例均為單純型，均行腹腔鏡下雙側(cè)性腺切除術(shù)，未予化學(xué)治療，其中例1隨訪2年余未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

[1]茅江峰，張紅，徐洪麗，伍學(xué)焱，柴曉峰，黃炳昆，聶敏，王曉晶，田丹. 染色體核型45,XO/ 46,XY患者的臨床特點(diǎn)和Y染色體異常.中華內(nèi)分泌代謝雜志,2014, 30(7):582-586.

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(本文編輯：林燕薇)

本刊常用醫(yī)學(xué)名詞的中、英文對照表

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ACEI Angiotensin converting-enzyme inhibitor 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

ACS Acute coronary syndrome 急性冠狀動(dòng)脈綜合征

ACTH Adrenocorticotropic hormone 促腎上腺皮質(zhì)激素

A/G Albumin/globulin 白蛋白/球蛋白比值

ALT Alanine aminotransferase 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

AMI Acute myocardial infarction 急性心肌梗死

ARB Angiotensin Ⅱ receptor blocker 血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥

ARDS Acute respiratory distress syndrome 急性呼吸窘迫綜合征

AST Aspartate aminotransferase 天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

BPH Benign prostatic hyperplasia 良性前列腺增生

BMI Body mass index 體質(zhì)量指數(shù)

Ccr Creatinine clearance 肌酐清除率

CD Cluster of differentiation 分化群

CK-MB Creatine kinase isoenzyme-MB 肌酸激酶同工酶-MB

COPD Chronic obstructive pulmonary disease 慢性阻塞性肺疾病

CPAP Continuous positive airway pressure 連續(xù)氣道正壓(通氣)

CRP C-reactive protein C-反應(yīng)蛋白

CT Computed tomography 計(jì)算機(jī)X線體層掃描

DIC Diffuse intravascular coagulation 彌散性血管內(nèi)凝血

DNA Deoxyribonucleic acid 脫氧核糖核酸

DSA Digital subtraction angiography 數(shù)字減影血管造影術(shù)

ELISA Enzyme-linked immunosorbent assay 酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)

EPQ Eysenck personality questionnaire 艾森克個(gè)性問卷

ESR Erythrocyte sedimentation rate 紅細(xì)胞沉降率

FDA Food and Drug Administration 食品及藥物管理局(美國)

FEV1Forced expiratory volume in first second 第1秒用力呼氣流量

FEV1% Percentage of forced expiratory volume in first second to forced vital capacity 第1秒用力呼氣流量占用力肺活量百分率

FIGO Federation International of Gynecology and Obstetrics 國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟

FT3Free triiodothyronine 游離三碘甲狀腺原氨酸

FT4Free thyroxine 游離甲狀腺素

FVC Forced vital capacity 用力肺活量

GCS Glasgow coma scale 格拉斯哥昏迷量表

GHbA1cGlycosy lated hemoglobin A1c糖化血紅蛋白A1c

抗-HBc Hepatitis B core antibody 乙型肝炎核心抗體

抗-HBe Hepatitis B e antibody 乙型肝炎e抗體

HBeAg Hepatitis B e antigen 乙型肝炎e抗原

抗-HBs Hepatitis B surface antibody 乙型肝炎表面抗體

抗O Antistreptolysin O 抗溶血性鏈球菌素O

HBsAg Hepatitis B surface antigen 乙型肝炎表面抗原

HBV Hepatitis B virus 乙型肝炎病毒

HBV DNA Hepatitis B virus deoxyribonucleic acid 乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸

HDL High-density lipoprotein 高密度脂蛋白

HDL-C High-density lipoprotein-cholesterol 高密度脂蛋白膽固醇

HIV Human immunodeficiency virus 人類免疫缺陷病毒

HLA Human leucocyte antigen 人類白細(xì)胞抗原

ICU Intensive care unit 重癥監(jiān)護(hù)病房

IFN Interferon 干擾素

Ig Immunoglobulin 免疫球蛋白

IL Interleukin 白細(xì)胞介素

IPPV Intermittent positive pressure ventilation 間歇正壓通氣

LDL Low-density lipoprotein 低密度脂蛋白

LDL-C Low-density lipoprotein-cholesterol 低密度脂蛋白膽固醇

LVEDP Left ventricular end-diastolic pressure 左心室舒張末期壓力

LVEDV Left ventricular end diastolic volume 左心室舒張末期容積

LVEF Left ventricular ejection fraction 左心室射血分?jǐn)?shù)

mRNA Messenger ribonucleic acid 信使核糖核酸

MODS Multiple organ dysfunction syndrome 多器官功能障礙綜合征

MRI Magnetic resonance imaging 磁共振成像

NYHA New York Heart Association 紐約心臟協(xié)會

NSAID Non-steroidal anti-inflammatory drug 非甾體抗炎藥

OGTT Oral glucose tolerance test 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)

OSAHS Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome 阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征

OT Old tuberculin test 舊結(jié)核菌素試驗(yàn)PaCO2Partial pressure of carbon dioxide in artery blood 動(dòng)脈血二氧化碳分壓PaO2Partial pressure of oxygen in artery blood 動(dòng)脈血氧分壓

mPAP Mean pulmonary arterial pressure 平均肺動(dòng)脈壓

PAWP Pulmonary arterial wedge pressure 肺動(dòng)脈楔壓

PCI Percutaneous coronary intervention 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(治療)

PPI Proton pump inhibitor 質(zhì)子泵抑制劑

PCR Polymerase chain reaction 聚合酶鏈反應(yīng)

PEEP Positive end expiratory pressure 呼氣末正壓(通氣)

PPD Purified protein derivative (結(jié)核菌素)純蛋白衍化物

RF Rheumatoid factor 類風(fēng)濕因子

RFLP Restriction fragment length polymorphism 限制性片段長度多態(tài)性

RNA 核糖核酸

RT3Reverse triiodothyronine 反三碘甲狀腺原氨酸

SaO2Arterial oxygen saturation 動(dòng)脈血氧飽和度

SIMV Synchronized intermittent mandatory ventilation 同步間歇指令通氣

SLE Systemic lupus erythematosus 系統(tǒng)性紅斑狼瘡

SIRS Systemic inflammatory response syndrome 全身炎癥反應(yīng)綜合征

T3Triiodothyronine 三碘甲狀腺原氨酸

TNF Tumor necrosis factor 腫瘤壞死因子

TSH Thyroid-stimulating hormone 促甲狀腺激素

TT3Total triiodothyronine 總?cè)饧谞钕僭彼?/p>

TT4Total thyroxine 總甲狀腺素

UCG Ultrasonic cardiography 超聲心動(dòng)描記術(shù)

WHO World Health Organization 世界衛(wèi)生組織

45,X/46,XYgonadaldysgenesiscomplicatedwithovariantumor:areportoftwocases

DongHong,OuRongqiong,OuyangYing,LiangLiyang.

DepartmentofPediatrics,SunYat-senMemorialHospitalofSunYat-senUniversity,Guangzhou510120,China

,LiangLiyang

45,X/46,XY karyotype is a rare chromosomal abnormality, which causes the incidence of gonadal dysgenesis. The risk of gonadoblastoma is increased due to dysgenetic gonadal tissues. This study reported two children with 45,X/46,XY gonadal dysgenesis complicated with ovarian tumor. Two affected children were manifested as infantile vulva, breast aplasia and no/scarce pubic hair. Laboratory examination revealed that the levels of follicle stimulating hormone and luteinizing hormone were significantly higher than normal range. B-ultrasound detected funicular uterus and unclear bilateral ovarian. Pathological biopsy found gonadoblastoma. After definite diagnosis, both children underwent bilateral gonadectomy under laparoscope. Subsequent follow-up (postoperative 1 d until the day when manuscript drafting) revealed no signs of tumor recurrence or metastasis. The diagnosis and treatment of these two cases prompt that gonadal dysgenesis can be complicated with ganodoblastoma, which deserves widespread attention from clinicians.

45,X/ 46,XY; Gonadaldysgenesis; Ovarian gonadoblastoma

10.3969/g.issn.0253-9802.2015.09.018

510120 廣州，中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科

，梁立陽

2015-03-17)