張曉娟,李 保,王敬萍

左西孟旦、米力農(nóng)和多巴酚丁胺治療急性心力衰竭的對(duì)比研究

張曉娟,李 保,王敬萍

目的觀察左西孟旦、米力農(nóng)和多巴酚丁胺治療急性心力衰竭(AHF)患者的臨床療效,分析對(duì)神經(jīng)激素因子的影響及安全性。方法90例AHF患者隨機(jī)分為米力農(nóng)組、多巴酚丁胺組和左西孟旦組,觀察3組治療前后臨床療效,左室舒張末內(nèi)徑(LVIDd)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和短軸縮短率(FS)的變化,檢測(cè)血清血清氨基末端B型利鈉肽前體(NT-p roBNP)、內(nèi)皮素-1 (ET-1)、去甲腎上腺素(NE)水平,觀察安全性。結(jié)果治療后24 h,左西孟旦組較其他兩組總有效率高(P=0.004、0.015),左西孟旦組患者臨床狀況顯著改善。治療后7 d,3組LVIDd、LVEF及FS均較治療前改善(P<0.01),左西孟旦組LVIDd與其他兩組比較未見縮小(P=0.113),而LVEF、FS較其他兩組增加(P<0.01)。3組治療后24 h及7 d血清NT-p roBNP水平均較基線水平降低(P<0.01),治療后7 d較治療后24 h進(jìn)一步降低(P<0.01);左西孟旦組治療后7 d血清NT-proBNP水平比其他兩組降低(P=0.006、0.003)。3組治療后7 d血清ET-1和NE水平較基線水平降低(P<0.01),治療后7 d左西孟旦組血清NE比其他兩組降低更多(P<0.017)。隨訪3月,左西孟旦組再住院率明顯低于其他兩組。結(jié)論左西孟旦較米力農(nóng)和多巴酚丁胺能明顯改善AHF患者臨床癥狀,改善心臟收縮功能,降低近期再住院率。

急性心力衰竭;左室功能;左西孟旦;米力農(nóng);多巴酚丁胺

急性心力衰竭(AHF)患者中15%～20%為首診心衰,大部分則為原有的心衰加重[1]。傳統(tǒng)的正性肌力藥物米力農(nóng)、多巴酚丁胺,因其在增加心肌收縮力的同時(shí)增加了心肌耗氧量及致心律失常作用,限制了該類藥物的使用,而左西孟旦作為一種新型的鈣離子增敏劑,與心肌細(xì)胞細(xì)肌絲上肌鈣蛋白C(TnC)結(jié)合,增加心肌收縮力,但不增加心肌氧耗,從而發(fā)揮正性肌力作用。歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ESC)關(guān)于心力衰竭的2012年ESC急慢性心力衰竭診治指南也建議,無低血壓和血容量不足的心力衰竭患者可選用左西孟旦治療[2]。本研究對(duì)比左西孟旦、米力農(nóng)和多巴酚丁胺治療AHF患者的臨床療效對(duì)心臟功能改善、對(duì)神經(jīng)激素因子水平的影響及安全性。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年1月—2014年6月在山西省心血管病醫(yī)院住院治療的AHF患者90例,基礎(chǔ)心臟疾病包括:缺血性心肌病、擴(kuò)張型心肌病、高血壓、病毒性心肌炎及圍生期心肌病,隨機(jī)分為米力農(nóng)組、多巴酚丁胺組、左西孟旦組。入選標(biāo)準(zhǔn):年齡20歲～ 80歲,心功能Ⅲ級(jí)～Ⅳ級(jí)(NYHA),左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<45%。排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重原發(fā)性瓣膜病變、心包疾病;內(nèi)分泌及自身免疫性疾病、腫瘤、難治性高血壓;有癥狀的原發(fā)性肺部疾病,需長(zhǎng)期使用氨茶堿、皮質(zhì)激素治療;肝、腎功能不全或惡性心律失常者;伴有其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者;心源性休克、血容量不足或不能用血管擴(kuò)張劑。

1.2 研究方法

1.2.1 藥物治療 所有患者均予以休息、限鹽、利尿、針對(duì)心力衰竭病因及誘因等常規(guī)治療。米力農(nóng)組:以(0.25～1.0)g/(kg·min)持續(xù)靜脈泵入米力農(nóng)(山東魯南貝特制藥有限公司)3 d～7 d。多巴酚丁胺組:將多巴酚丁胺(揚(yáng)州奧賽康藥業(yè)有限公司)加入5%葡萄糖液或生理鹽水,以(2.5～10)μg/(kg·min)給予,開始以2.5μg/(kg·min)靜脈泵入,后根據(jù)血壓、心率調(diào)整劑量,持續(xù)24 h。左西孟旦組:左西孟旦注射液(成都圣諾生物制藥有限公司)12.5 mg,加入5%的葡萄糖液45 ml,首先負(fù)荷量12μg/kg,10 min靜脈推注,隨后以維持量0.1μg/(kg·min)靜脈泵入,如能耐受,則1 h后增加劑量到0.2μg/(kg·min),持續(xù)靜脈泵入23 h。

1.2.2 心功能分級(jí)改善 心力衰竭癥狀基本控制或提高2級(jí)以上為顯效;提高1級(jí)為有效;提高不足1級(jí)或無改善為無效。

1.2.3 心臟功能檢查 采用美國(guó)通用公司GEVivid7型彩色多普勒超聲心動(dòng)儀,由固定醫(yī)師操作,檢測(cè)左室舒張末內(nèi)徑(LVIDd)、LVEF、左室短軸縮短率(FS)。

1.2.4 血清神經(jīng)激素因子的測(cè)定 3組患者均于用藥前、用藥后24 h、用藥后7 d抽取肘靜脈血5 ml,離心分離血清,置于-70℃冰箱保存待測(cè)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清氨基末端B型利鈉肽前體(NT-p roBNP)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、去甲腎上腺素(NE)神經(jīng)激素因子,試劑盒購(gòu)自梅里埃診斷產(chǎn)品(上海)有限公司和上海西唐生物科技有限公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);3組組間比較,若方差齊,采用方差分析,兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn),方差不齊時(shí)采用KruskalWa llis秩和檢驗(yàn),兩兩比較采用W ilcoxon秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和率表示,3組率的比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)顯著性水平均采用雙側(cè)檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,兩兩比較采用Bonferroni法檢驗(yàn)水準(zhǔn)。P<0.017為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組基線資料比較 共有90例患者入選結(jié)果分析。左西孟旦組30例,米力農(nóng)組30例,多巴酚丁胺組30例。3組基線指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

2.2 3組臨床療效比較(見表2) 治療后24 h,左西孟旦組顯效率(53.3%)、總有效率(90.0%)高于米力農(nóng)組(23.3%、56.7%)、多巴酚丁胺組(26.7%及 63.3%)(P<0.017)。米力農(nóng)組與多巴酚丁胺組相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 3組患者治療后24 h臨床療效比較例(%)

2.3 3組心功能指標(biāo)比較(見表3) 3組患者治療后7 d,LVIDd、LVEF及FS均較治療前改善(P<0.01)。左西孟旦組LVIDd與其他兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.1 1 3),LVEF及FS較其他兩組增加(P< 0.01)。米力農(nóng)組與多巴酚丁胺組相比,無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 3組患者治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

表3 3組患者治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

組別n LVIDd(mm)LVEF(%)FS(%) 7 d米力農(nóng)組 30 61.0±9.6 56.2±9.41)37.6±5.2 45.3±6.01)19.0±3.6 22.5±4.91)治療前治療后7 d 治療前治療后7 d 治療前治療后多巴酚丁胺組30 59.2±9.3 54.1±8.91)37.5±6.5 48.5±6.41)18.6±3.3 25.0±3.91)左西孟旦組 30 60.1±9.6 51.1±9.51)35.7±7.8 54.9±8.51)2)17.8±4.9 29.2±5.51)2)與本組治療前比較1)P<0.01;與其他兩組比較,2)P<0.01。

2.4 3組血清神經(jīng)激素因子NT-p roBNP、ET-1、NE水平變化(見表4)

表4 3組血清神經(jīng)激素因子比較(±s)

表4 3組血清神經(jīng)激素因子比較(±s)

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2.5 隨訪結(jié)果 隨訪3月,米力農(nóng)組4例死亡,死亡原因?yàn)?例心力衰竭和1例呼吸衰竭,再住院率33.3%(10/30)。多巴酚丁胺組3例死亡,死亡原因?yàn)樾氖翌潉?dòng)、心力衰竭、呼吸衰竭各1例,再住院率30% (9/30)。左西孟旦組1例死亡,死亡原因?yàn)樾牧λソ吆喜⒑粑ソ?再住院率6.7%(2/30)。3組再住院率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015),左西孟旦組比米力農(nóng)組和多巴酚丁胺組再住院率低(P=0.005、0.013),采用Bonferroni檢驗(yàn)水準(zhǔn),P<0.017差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.6 安全性比較 米力農(nóng)組不良反應(yīng)發(fā)生率為26.7%,其中3例心動(dòng)過速,3例頭痛,2例全身乏力;多巴酚丁胺組發(fā)生率為31.2%,其中4例頭痛,3例低血壓,3例心悸;左西孟旦組發(fā)生率為6.7%,其中1例惡心、嘔吐,1例低血壓。以上患者對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn),3組不良反應(yīng)發(fā)生率,左西孟旦組比米力農(nóng)、多巴酚丁胺組不良反應(yīng)發(fā)生率低(P=0.01),與米力農(nóng)組與多巴酚丁胺組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

所有引起慢性心力衰竭的疾病都會(huì)導(dǎo)致急性心衰,AHF預(yù)后差,住院病死率為3%,60 d病死率為9.6%,3年和5年病死率分別高達(dá)30%和60%[1]。左西孟旦作為具有正性肌力作用的新型鈣增敏劑,通過增加心肌細(xì)胞細(xì)肌絲對(duì)鈣離子的敏感性,使心肌細(xì)胞在不增加細(xì)胞內(nèi)鈣的情況下,提高收縮功能,避免因耗氧量增加或細(xì)胞內(nèi)鈣過多引起的不良后果,因此鈣增敏藥成為抗心力衰竭治療新的研究方向。

左西孟旦作為血管擴(kuò)張劑的作用機(jī)制是開放細(xì)胞膜上的ATP敏感性K通道,作為一種新的鈣增敏藥,左西孟旦可開放線粒體K通道活性[3],由于它的ATP節(jié)約功能,KATP開放特性及其與胞質(zhì)鈣水平升高的不關(guān)聯(lián)性,左西孟旦被認(rèn)為是一種心臟保護(hù)藥物[4],用于收縮功能不全所致無嚴(yán)重低血壓的癥狀性低心輸出量心衰患者(Ⅱa類建議,B級(jí)證據(jù))。研究證實(shí),左西孟旦可使肺動(dòng)脈壓、肺毛細(xì)血管楔壓、總外周血管阻力下降,每搏量、心輸出量和心指數(shù)增加,而心率和心肌耗氧無明顯變化,這些均有利于心功能的改善[5]。本研究結(jié)果顯示,左西孟旦治療AHF療效確切,可明顯改善患者心衰癥狀,左西孟旦治療后LVEF和FS均較治療前增加,與米力農(nóng)和多巴酚丁胺比較增加明顯。

左西孟旦不僅可以改善心力衰竭患者的臨床癥狀和血流動(dòng)力學(xué),而且可以減少血清細(xì)胞因子及多種神經(jīng)內(nèi)分泌激素的水平,具有抗炎和抗氧化的作用,進(jìn)一步起到防止心肌重塑的作用。Avgeropou lou等[6]研究比較左西孟旦和多巴酚丁胺對(duì)嚴(yán)重失代償性心力衰竭患者的腦鈉素、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子α和丙二醛水平的影響,發(fā)現(xiàn)用左西孟旦治療有較好的抗炎和抗氧化作用。陳云紅等[7]觀察左西孟旦比多巴酚丁胺治療急性失代償心力衰竭療效好。Lee等[8]發(fā)現(xiàn)BNP比LVEF能更好地反映心功能的變化。BNP已被國(guó)際公認(rèn)為評(píng)價(jià)心力衰竭治療效果的血漿標(biāo)志物[9],NT-proBNP水平降低部分反映AHF的治療效果。有研究表明與多巴酚丁胺治療相比較,左西孟旦治療后24 h血清BNP水平降低更顯著,且差異持續(xù)至5 d[10]。本研究顯示,左西孟旦治療后血清NT-proBNP、ET-1及NE下降。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)(LIDO、RUSSIAN、CASINO)[11-13]結(jié)果顯示,左西孟旦能明顯改善癥狀和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo),短期靜脈應(yīng)用是AHF治療中的一個(gè)重要組成部分,且不良反應(yīng)發(fā)生率較低,3個(gè)月再住院率低,安全性好。

本研究觀察到左西孟旦較米力農(nóng)和多巴酚丁胺能顯著改善患者臨床狀況及心功能,使血清ET-1和NE水平較基線水平明顯降低,隨訪3月,左西孟旦組再住院率明顯低于其他兩組,且不良反應(yīng)發(fā)生率低,有望成為臨床上治療急性心力衰竭的很好藥物選擇。由于本研究樣本量較小,其長(zhǎng)期應(yīng)用及遠(yuǎn)期臨床效果,對(duì)病死率及死亡率的影響,尚需進(jìn)一步研究。

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Comparison of Therapeutic Efficacy among Levosimendan,Milrinone and Dobutamine in Treatment of Acute Heart Failure

Zhang Xiaojuan,Li Bao,Wang Jingping
ShanxiCardiovascular Hospital,Taiyuan 030024,Shanxi,China

ObjectiveTo com pare the curative effects of levosimendan,milrinone and dobutamine in treatment of acute heart failure (AHF),and to probe the im pacts of heart function,neurohormone factors levels and security.MethodsNinety patients with AHF were random ized into three therapy groups:Milrinone group,dobutamine group and levosimendan group.The Clinica leffects,left ventricular internal diameter at end-diastole(LVIDd),left ventricular ejection fraction(LVEF)and fractional shortening(FS)changes,B type natriuretic pep tide precursor(NT-p roBNP),endothelin 1(ET-1),norepinephrine(NE)levels were observed.Resu lts After 24 hours of Treatment,tota l e ffective rate was higher in Levosimendan group than other two groups(P=0.004,0.015).Levosimendan group patients sySTEMIc clinical conditions were im proved marked ly.After 7 days of treatment,LVIDd,LVEF and FS of three groups were better than not Treatment(P<0.01).In levosimendan group,LVIDd was not reduced than other groups(P=0.113), but LVEF and FS were increased(P<0.01).In three groups,serum NT-proBNP levels decreased 24 hours and 7 days after Treatment than base line(P<0.01),and the level furtherly reduced 7 days a fter Treatment than 24 hours(P<0.01).After 7 days treatment,serum NT-proBNP of levosimendan group reduced markedly than other groups(P=0.006,0.003).Serum ET-1 and NE levels of three groups 7 days after Treatment reduced than baseline(P<0.01).After 7 days Treatment,serum NE of levosimendan group reduced m arked ly than other groups(P<0.017),In Levosimendan group,rehospitalization rate was significantly lower than other groups(P=0.005,0.013).ConclusionLevosimendan can significantly im prove the clinical sym ptom s in patients with AHF than milrinone and dobutamine,gradually im prove cardiac systo lic function,reduce rehospitalization rate.

acute heart failure;left ventricular function;levosimendan;m ilrinone;dobutamine

R541 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.05.025

1672-1349(2015)05-0631-04

2014-09-28)

(本文編輯 王雅潔)

山西省心血管病醫(yī)院(太原030024),E-m ail:sxxyszxj@ 163.com