郭芳 張琰

骨髓增殖性腫瘤合并凝血功能障礙的臨床觀察

郭芳 張琰

目的 觀察骨髓增殖性腫瘤患者凝血功能狀態(tài)。方法 選擇骨髓增殖性腫瘤患者20例，其中慢性粒細胞白血病8例，真性紅細胞增多癥患者6例，原發(fā)性血小板增多癥患者4例，骨髓纖維化患者2例，接受羥基脲治療，在治療前、治療中及血常規(guī)基本恢復正常后用血凝儀檢測PT、APTT、FIB-C、TT。結(jié)果 20例患者中凝血功能在治療前后有異常者12例，占所有患者總數(shù)的80%；其中PT異常者4例，APTT異常者7例，F(xiàn)IB-C異常者2例；PT在治療前為(12.70±1.39)s，治療中為(14.30±1.89)s，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），APTT在治療前為（34.04±10.65）s、治療中為（47.91±12.50）s血常規(guī)基本恢復正常后為（33.66±10.43）s，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)論 凝血功能異常在骨髓增殖性腫瘤中發(fā)生率高，主要表現(xiàn)為PT、APTT異常；細胞毒藥物治療對凝血功能有影響。

凝血功能；骨髓增殖性腫瘤；出血

骨髓增殖性腫瘤[1]（myeloproliferative neoplasms，MPN）是2008年WHO新分類定名，系一組克隆性造血干細胞疾病，表現(xiàn)為髓系（粒、紅、巨或肥大）細胞一系或多系增殖，有效性造血，出現(xiàn)外周血細胞增多，肝脾腫大。根據(jù)2008年WHO新分類，MPN包括慢性粒細胞白血病（chronic granulocyticleukemia，CML），慢性中性粒細胞白血?。╟hronic neutrophilic leukemia，CNL），真性紅細胞增多癥(ploycythemia vera，PV），原發(fā)性骨髓纖維化（primary myelofibrosis，PMF），原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocythemia，ET），慢性嗜酸性粒細胞白血病非特定型（chronic eosinophilic leukemia，CEL，NOS），肥大細胞增生癥（mastocytosis）及骨髓增殖性腫瘤，不能分類（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms，MPN，U）。這類疾病主要表現(xiàn)為外周血細胞增多，因此容易出現(xiàn)血栓栓塞性疾病，此類合并癥已有多個報道。臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，部分骨髓增殖性疾病患者不僅有血栓栓塞性疾病還會合并出血，表現(xiàn)為皮膚粘膜出血、咳血、消化道出血等，臨床檢查發(fā)現(xiàn)此類患者多合并凝血功能異常。本研究觀察20例骨髓增殖性腫瘤合并凝血功能異常病例，探討其臨床特征，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年1月～2014年9月河南省濮陽市安陽地區(qū)醫(yī)院血液科確診為MPN的病例共20例，其中男12例，女8例，年齡27～82歲，平均年齡56歲，其中慢性粒細胞白血病患者8例，真性紅細胞增多癥患者6例，原發(fā)性血小板增多癥患者4例，骨髓纖維化患者2例，所有病例均按照2008年WHO有關(guān)MPN診斷標準進行分類。

1.2 治療方法 所有患者治療初期均予細胞毒藥物羥基脲降低白細胞、紅細胞或血小板，同時予保肝、堿化及水化對癥治療。

1.3 觀察指標 所有患者在接受治療前清晨空腹采取靜脈血，以0.38%枸櫞酸鈉抗凝劑抗凝，采血后2 h以內(nèi)以3000 r/min離心10 min，分離血漿。采用雷度RT-2204 c凝血分析儀測定血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝 血酶時間（TT）、血漿纖維蛋白原（FIB-C）。在接受治療過程中及白細胞、紅細胞或血小板降至正常后應用同樣方法采血1次。

1.4 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0軟件進行分析，計數(shù)資料以百分數(shù)和例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗;以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 所有20例患者中凝血功能在治療前后均正常者8例，在治療前、治療中及血常規(guī)基本恢復正常過程中曾出現(xiàn)凝血功能異常者12例，占所有患者總數(shù)的80%，其中接受治療前患者凝血功能異常者4例，治療中出現(xiàn)凝血功能異常者10例，血常規(guī)基本恢復正常后仍有凝血異常者2例，這2例凝血功能異常貫穿疾病全過程。

2.2 凝血功能異常患者中，PT異常者4例，APTT異常者7人，纖維蛋白原異常者2例。

2.3 PT在治療前及治療中差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療中與血常規(guī)基本恢復正常后差異無統(tǒng)計學意義；APTT治療前與治療中及治療中與血常規(guī)基本恢復正常后（P＜0.05），但治療前與血常規(guī)基本恢復后差異無統(tǒng)計學意義；而TT、FIB-C在治療前、治療中及血常規(guī)基本恢復正常后差異均無統(tǒng)計學意義。見表1～3。

表1 治療前與治療中PT、APTT、TT、FIB-C比較（x±s）

表3 治療前與治療后PT、APTT、TT、FIB-C比較（x±s）

3 討論

臨床工作中發(fā)現(xiàn)，部分骨髓增殖性腫瘤患者發(fā)病時雖然血小板高于正常水平，但有明顯出血傾向，大多數(shù)患者表現(xiàn)為皮膚瘀斑，實驗室檢查發(fā)現(xiàn)這些患者有明顯凝血功能異常，可能表現(xiàn)為PT時間延長、APTT時間延長或者FIB-C低于正常值，部分患者會出現(xiàn)凝血功能異常合并血栓栓塞性疾病，給治療帶來困難。

隨著臨床病例積累增的多，我們發(fā)現(xiàn)很多患者在患病某個時期會出現(xiàn)凝血功能異常，尤其是予細胞毒藥物治療，但是大部分患者無明顯出血傾向，隨著醫(yī)學干預患者凝血功能大部分能恢復正常水平。分析其原因可能與患者自身調(diào)節(jié)機制有關(guān)，骨髓增殖性腫瘤患者早期大多數(shù)血小板高于正常水平，體內(nèi)可能存在微血栓形成，為防止血栓栓塞性疾病進一步加重，機體代償機制導致患者凝血時間延長，或者啟動纖溶機制導致纖維蛋白原下降。郭澤興[2]曾報道腦梗死患者D-二聚體水平高于正常對照組。另一方面，可能是骨髓增殖性腫瘤本身導致凝血功能異常。吳蔚[3]等報道了MPN患者凝血功能與正常對照組之間有差別，在這些MPN患者中JAK 2V 617 F陽性者與陰性凝血功能異常差別有統(tǒng)計學意義，可能是某種基因突變引起的蛋白質(zhì)表達異常[4]，激活體內(nèi)凝血系統(tǒng)；Tinggaard Pedersen N等[5]曾報道骨髓增殖性腫瘤患者外周靜脈血存在巨核細胞，血液成分的變化導致凝血功能的異常[6]。細胞毒藥物治療過程中細胞崩解伴隨著凝血功能異常加劇，臨床指標表現(xiàn)為PT、APTT時間在治療前及治療中有明顯差異。PT反應外源性凝血系統(tǒng)凝血狀況，而APTT反應內(nèi)源性凝血狀況。細胞崩解后細胞內(nèi)物質(zhì)釋放及細胞膜的某種成分可能影響到凝血過程。Colombo R等[7]報道腫瘤的治療本身就可以引起凝血異常及血栓形成，證實細胞毒藥物對凝血過程有影響。

檢索文獻發(fā)現(xiàn)關(guān)于骨髓增殖性腫瘤合并凝血功能障礙或出血的報道較少，而臨床工作中發(fā)現(xiàn)凝血異常發(fā)生率較高，分析其原因一方面是對骨髓增殖性腫瘤患者凝血功能檢查重視不夠；一方面可能為我們把凝血功能異常定義為高于或低于正常參考值，但一般臨床有意義的凝血功能異常PT要高于或低于正常值3秒，而APTT時間要高于或低于正常參考值10秒，但是即使把凝血功能異常這樣定義，仍有6例凝血功能異常。臨床工作中對骨髓增殖性腫瘤關(guān)注的焦點為其引起的血栓栓塞性疾病[8]，往往應用一些抗血小板聚集、活血化瘀藥物治療，需警惕其有凝血功能異常引起出血的風險。近年來，關(guān)于骨髓增殖性腫瘤患者凝血功能的檢測方法有新的研究[9-10]。骨髓增殖性腫瘤合并凝血功能異常的研究相對較少，研究空間較大。

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Objective To observe the coagulation function of patients with myeloproliferative neoplasms. Methods 20 patients with myeloproliferative neoplasms were included in this study, 6 patients with chronic granulocytic leukemia(CML),4 with essential thrombocythemia(ET)，2 with primary myelofibrosis(MF). All patients were therapied with hydroxyurea. PT、APTT、TT、FIB-C were tested before, during and after therapy. Results Abnormal coagulation function were detected in 80% patients with myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms(MPN). There were 4 patients with abnormal PT,7 with abnormal APTT and 2 with abnormal FIB-C. Before therapy PT was (12.70±1.39) s and after therapy was (14.30±1.89)and APTT which were detected before therapy was （34.04±10.65）s, during therapy was （47.91±12.50）s and after therapy was （33.66±10.43）s. Conclusion Abnormal coagulation function occurs in significant percentage of patients with MPN. It often occurs in PT and APTT. Cytotoxic drugs may affect coagulation function.

Coagulation function; Myeloproliferative neoplasms; Haemorrhage

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.33.002

河南 455000 河南省濮陽市安陽地區(qū)醫(yī)院血液科 （郭芳 張琰）通訊作者：郭芳 E-mail:gfhenan@126.com