朱冰等

[摘要] 目的 探討地屈孕酮聯(lián)合黃體酮治療黃體功能不全因素所致先兆流產(chǎn)的臨床效果。 方法 將2013年10月～2014年5月本院產(chǎn)科門(mén)診收治的97例先兆流產(chǎn)患者隨機(jī)分為觀察組（48例）和對(duì)照組（49例）。對(duì)照組患者給予地屈孕酮片40 mg，口服，8 h后改為10 mg，2次/d。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予肌內(nèi)注射黃體酮40 mg，1次/d，癥狀緩解改為20 mg。對(duì)比兩組患者血清孕酮和人絨膜促性腺激素水平、臨床癥狀緩解和消失時(shí)間、保胎效果、新生兒情況以及藥物不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療后兩組孕酮和人絨膜促性腺激素水平均較治療前明顯升高，組內(nèi)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；且觀察組治療后明顯高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者癥狀緩解和消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；兩組均無(wú)新生兒畸形發(fā)生，新生兒體質(zhì)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。觀察組保胎成功率為91.67%，高于對(duì)照組的75.51%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.25%，明顯低于對(duì)照組的16.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.449，P<0.05）。 結(jié)論 地屈孕酮聯(lián)合黃體酮治療黃體功能不全因素所致的先兆流產(chǎn)，藥物起效時(shí)間快，保胎效果優(yōu)于單用地屈孕酮，且不良反應(yīng)輕，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 先兆流產(chǎn)；地屈孕酮；黃體酮；療效

[中圖分類號(hào)] R714.21 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2015）02（a）-0088-04

Efficacy of dydrogesterone combined with progesterone in treatment of threatened abortion

ZHU Bing LI Yan-qing CHEN Yan-yan

Deparment of Pharmacy，Hexian Memorial Hospital of Panyu District in Guangzhou City，Guangzhou 511400，China

[Abstract] Objective To study the efficacy of dydrogesterone combined with progesterone in the treatment of threatened abortion due to progesterone therapy factors. Methods 97 cases of patients with threatened abortion admitted to our hospital from October 2013 to May 2014 were randomly divided into observation group （48 cases） and control group （49 cases）.The control group were treated with dydrogesterone tablets 40 mg，orally，8 h later renamed 10 mg，2 times a day.The observation group were given with progesterone intramuscular injection on the basis of control group，40 mg，once daily，symptom relief to 20 mg.The serum progesterone and human chorionic gonadotropin levels，the time of clinical remission of symptoms and disappearance，the effect of miscarriage，neonatal conditions and adverse drug reactions were compared between the two groups. Results After treatment，the serum progesterone and human chorionic gonadotropin levels was increased compared with before treatment （P<0.05），and the observation group was higher than that of control group （P<0.05）.The time of clinical remission of symptoms and disappearance in observation group was shorter than that in control group （P<0.05）；There were no neonatal malformations，neonatal weight had no significant difference （P>0.05）.The successful rate of miscarriage in observation group was 91.67%，higher than 75.51% in control group，the difference was significant （P<0.05）.The incidence of adverse reaction in observation group was 6.25%，lower than 16.33% in control group，the difference was significant （P<0.05）. Conclusion Dydrogesterone combined with progesterone in the treatment of threatened abortion due to progesterone therapy factors has rapid drug onset time，the miscarriage effect is better than that only using dydrogesterone，and the adverse reaction is less，it is worthy of clinical application.

[Key words] Threatened abortion；Dydrogesterone；Progesterone；Efficacy

先兆流產(chǎn)是指妊娠28周之前出現(xiàn)的少量陰道出血，且大多為暗紅色或血性白帶，但婦科檢查宮頸口未開(kāi)，胎膜未破，未見(jiàn)妊娠物排出，有希望繼續(xù)妊娠。先兆流產(chǎn)是妊娠早期常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，近年來(lái)其患病率呈上升趨勢(shì)，已達(dá)到5%～15%[1]。研究表明，引起先兆流產(chǎn)的原因有很多，包括胚胎因素、母體因素、免疫功能異常和環(huán)境因素等方面，性激素水平下降或者不足是重要因素之一[2]。由黃體功能不全所致的流產(chǎn)占自然流產(chǎn)原因的25%～60%[3]。目前臨床上治療先兆流產(chǎn)主要是以保胎為主，藥物方面口服地屈孕酮片，也可肌內(nèi)注射黃體酮或絨毛膜促性腺素等藥物進(jìn)行保胎。本院采用地屈孕酮聯(lián)合黃體酮治療黃體功能不全因素所致的先兆流產(chǎn)，效果顯著。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年10月～2014年5月本院產(chǎn)科門(mén)診確診為先兆流產(chǎn)的97例患者為研究對(duì)象，均符合以下條件：①妊娠時(shí)間<12周，出現(xiàn)輕或中度陰道流血癥狀，無(wú)腹痛或有輕微腹痛，無(wú)組織排出；②婦科檢查可見(jiàn)宮內(nèi)孕囊并有胎芽及心管搏動(dòng)，大小與孕齡相符；③既往無(wú)習(xí)慣性流產(chǎn)病史；④在妊娠過(guò)程中未用特殊藥物；⑤患者要求保胎治療。將97例患者隨機(jī)分為觀察組（48例）和對(duì)照組（49例）。觀察組：年齡19～32歲，平均（24.6±1.2）歲，孕次（2.0±0.7）次，產(chǎn)次（1.1±0.3）次，妊娠時(shí)間（6.8±2.3）周；對(duì)照組：年齡21～31歲，平均（24.2±1.6）歲，孕次（2.0±0.8）次，產(chǎn)次（1.0±1.1）次，妊娠時(shí)間（6.7±2.4）周。兩組患者的基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者單純給予地屈孕酮片（Abbott Healthcare Products B.V.生產(chǎn)，規(guī)格10 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H20130110）40 mg，口服，8 h后改為10 mg，2次/d口服至妊娠12周。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予肌內(nèi)注射黃體酮（廣州云山明興制藥生產(chǎn)，規(guī)格1 ml∶20 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)H44020229）40 mg，1次/d，癥狀緩解可改為20 mg，用藥至妊娠12周。

1.3 觀察項(xiàng)目

對(duì)比兩組患者血清孕酮和人絨膜促性腺激素水平、臨床癥狀緩解和消失時(shí)間、保胎效果、新生兒情況以及藥物的不良反應(yīng)情況。人絨膜促性腺激素采用放射免疫試驗(yàn)（RIA）檢測(cè)，孕酮采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)。

1.4 療效評(píng)價(jià)

保胎成功：陰道出血停止，腹痛消失，血人絨膜促性腺激素水平上升，B超檢查示胚胎存活，妊娠繼續(xù)1個(gè)月內(nèi)無(wú)反復(fù)。保胎失?。河盟幒蟀Y狀和體征不消失，最終發(fā)生流產(chǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后孕酮和人絨膜促性腺激素變化的比較

治療后兩組孕酮和人絨膜促性腺激素水平均較治療前明顯升高，組內(nèi)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；且觀察組治療后明顯高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2 兩組患者癥狀緩解和消失時(shí)間的比較

治療后，觀察組患者癥狀緩解和消失時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者癥狀緩解和癥狀消失時(shí)間的比較（d，x±s）

2.3 兩組保胎效果與新生兒體質(zhì)量的比較

觀察組保胎成功率為91.67%，高于對(duì)照組的75.51%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組均無(wú)新生兒畸形發(fā)生，新生兒體質(zhì)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

表3 兩組保胎效果與新生兒體質(zhì)量的比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

觀察組治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率為6.25%，明顯低于對(duì)照組的16.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.449，P<0.05）（表4）。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

先兆流產(chǎn)的臨床表現(xiàn)主要為陰道流血、下腹痛、宮口未開(kāi)，如果不進(jìn)行治療可進(jìn)一步發(fā)展為不全流產(chǎn)和完全流產(chǎn)，嚴(yán)重者甚至?xí){孕婦生命[4-5]。治療先兆流產(chǎn)的藥物選擇及繼續(xù)妊娠是否會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生不良影響等是臨床醫(yī)生需要考慮的問(wèn)題，因此，對(duì)先兆流產(chǎn)患者應(yīng)早期給予正確、及時(shí)的治療。

孕酮是由卵巢、胎盤(pán)、腎上腺分泌的一種類固醇激素，在充足雌激素存在時(shí)孕酮能使子宮內(nèi)膜由增殖期改變?yōu)榉置谄?，為孕卵著床提供有利條件[6]。妊娠早期孕酮主要由卵巢黃體產(chǎn)生，妊娠10周以后，黃體逐漸萎縮由胎盤(pán)分泌替代，胚胎滋養(yǎng)層分泌孕酮和雌激素來(lái)維持妊娠。因此血清孕酮的變化是衡量黃體功能和胎盤(pán)正常與否的可靠指標(biāo)[7]。如果孕酮水平較低，就無(wú)法維持正常妊娠。孕酮可降低子宮平滑肌的興奮性，使子宮平滑肌處于舒緩狀態(tài)而利于妊娠[8]。人絨膜促性腺激素主要作用是促進(jìn)雌激素和黃體酮持續(xù)分泌，促進(jìn)子宮蛻膜形成，使胎盤(pán)生長(zhǎng)成熟。如果孕早期血清人絨膜促性腺激素水平下降至正常值的2倍以下，則有發(fā)生流產(chǎn)的危險(xiǎn)[9]。黃體酮能通過(guò)增強(qiáng)絨毛膜的活性，增加人絨膜促性腺激素的分泌，從而提高雌三醇、孕二醇的水平，支持妊娠繼續(xù)。地屈孕酮與黃體酮均能提高血孕酮的濃度，從而改善黃體功能，起到安胎效果。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者血清孕酮和人絨膜促性腺激素水平均顯著升高，且地屈孕酮與黃體酮聯(lián)合應(yīng)用組孕酮和人絨膜促性腺激素水平較單純應(yīng)用地屈孕酮組升高效果更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究表明，地屈孕酮是一種從薯類植物中提取的天然的孕激素[4]，是迄今為止分子結(jié)構(gòu)與功能最接近天然孕酮的口服孕激素類藥物。地屈孕酮有獨(dú)特的藥理作用，從多方面機(jī)制實(shí)現(xiàn)維持妊娠的作用。具體表現(xiàn)在：①它幾乎只與孕酮受體結(jié)合，表現(xiàn)出高選擇性孕激素作用，無(wú)雌激素、雄激素及腎上腺皮質(zhì)素作用，這一特點(diǎn)決定了地屈孕酮的治療作用，且無(wú)明顯致畸作用，不會(huì)導(dǎo)致女胎男性化[10]。②地屈孕酮口服易吸收，平均生物利用度為28%。以往臨床常用注射用地屈孕酮，藥物起效快，吸收好。但近年來(lái)有研究將口服與肌內(nèi)注射地屈孕酮兩種途徑治療先兆流產(chǎn)的效果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，兩種途徑保胎成功率無(wú)顯著差異?？傊诜厍型擅獬?nèi)注射的痛苦，患者用藥依從性高，治療效果不亞于肌內(nèi)注射。③地屈孕酮不產(chǎn)熱，且對(duì)脂代謝無(wú)影響。④地屈孕酮除了可以調(diào)節(jié)母體的免疫狀態(tài)外，還可降低母體對(duì)胚胎的排異反應(yīng)，維持妊娠。實(shí)驗(yàn)證實(shí)Th1/Th2型細(xì)胞因子平衡對(duì)于維持正常妊娠是必需的，平衡的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致先兆流產(chǎn)的發(fā)生，而地屈孕酮的應(yīng)用可以糾正這一失衡[11]。地屈孕酮的優(yōu)點(diǎn)諸多，在國(guó)外，地屈孕酮應(yīng)用于臨床有十年有余，且未出現(xiàn)致胎兒畸形的報(bào)道[12-13]，因此，可以認(rèn)為地屈孕酮應(yīng)用于孕婦的保胎治療安全可靠。黃體酮是一種天然微粉化黃體酮制劑，被認(rèn)為是最安全有效的外源性孕酮補(bǔ)充劑，能顯著提高血中孕酮水平，有效地改善因缺乏孕激素或黃體酮功能不足所致的各種癥狀[14]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組臨床癥狀緩解和消失時(shí)間均顯著縮短，保胎效果好，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明地屈孕酮和黃體酮聯(lián)合應(yīng)用治療先兆流產(chǎn)效果優(yōu)于單用地屈孕酮，其原因可能與兩者作用機(jī)制和途徑有所不同有關(guān)，盡管地屈孕酮和黃體酮均為孕激素類藥物，但聯(lián)合用藥能最大程度維持血中孕酮水平，使之既能緩解平滑肌痙攣，又能舒張平滑肌，從而有效幫助抑制宮縮，達(dá)到降低流產(chǎn)率的最終目的[15-17]。此外，由于聯(lián)合用藥可以根據(jù)癥狀適當(dāng)降低兩種藥物的用量水平，在一定程度上降低了兩種藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率。

綜上所述，地屈孕酮和黃體酮聯(lián)合應(yīng)用治療先兆流產(chǎn)效果優(yōu)于單用地屈孕酮，患者血清孕酮和人絨膜促性腺激素顯著升高，癥狀緩解和消失時(shí)間均顯著縮短，保胎效果好，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2014-10-20 本文編輯：郭靜娟）