戶(hù)海寧

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001）

內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥的臨床防治

戶(hù)海寧

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是一種多種危險(xiǎn)因子共同參與其發(fā)病機(jī)制的全身性疾病，VTE最終產(chǎn)生兩種主要的臨床類(lèi)型，包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE），前者最為常見(jiàn)，而后者則較為嚴(yán)重。作為一種疾病的兩種表現(xiàn)，DVT與PTE的防治方法相似，主要為抗凝治療。文章就近年來(lái)內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥臨床防治的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

靜脈血栓栓塞癥；深靜脈血栓形成；肺血栓栓塞癥；防治

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是一種由遺傳、環(huán)境、外傷、手術(shù)及行為等多種危險(xiǎn)因子共同參與其發(fā)病機(jī)制的全身性疾病，VTE主要包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）兩種臨床類(lèi)型[1]。DVT是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，多發(fā)生于下肢，DVT常導(dǎo)致PTE和血栓后綜合征（post thrombotic syndro- me，PTS），嚴(yán)重者顯著影響生活質(zhì)量甚至死亡[2]。PTE是來(lái)自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動(dòng)脈或其分支所致的疾病。由于DVT是引起PTE最常見(jiàn)的原因，兩者關(guān)系密切，故現(xiàn)認(rèn)為兩者是同一疾病的2種不同臨床表現(xiàn)（即VTE），是具有多種危險(xiǎn)因素的潛在致死性疾病。

1 VTE流行病學(xué)特點(diǎn)

在血管疾病中，VTE的發(fā)生率處于急性冠狀動(dòng)脈綜合征和腦卒中之后，是第三大常見(jiàn)血管疾病[3]。我國(guó)2009年的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，重癥監(jiān)護(hù)病房中VTE的患病率27.0%，老年內(nèi)科為9.7%，其中PTE為1.9%；呼吸衰竭患者為16.4%。機(jī)械通氣者為 23.5%；腦卒中患者為 21.7%，急性感染性疾病為14.3%，心內(nèi)科為4.0%[1]。由此看來(lái)，VTE在我國(guó)的發(fā)病率并不低，且具有高發(fā)病率、高病死率的特點(diǎn)。因此，VTE的診治在我國(guó)越來(lái)越受到重視。

十九世紀(jì)中期，Virchow提出DVT發(fā)生的三大因素：靜脈血流滯緩、靜脈壁損傷和血液高凝狀態(tài)，至今仍為各國(guó)學(xué)者廣泛接受。有資料表明 10% 的院內(nèi)死亡與VTE相關(guān)，而1/2或3/4院內(nèi)發(fā)生VTE的患者是內(nèi)科住院患者，70%～80%由PTE所致的院內(nèi)死亡是內(nèi)科住院患者。在未給予VTE預(yù)防的情況下，約 5%有VTE危險(xiǎn)因素的內(nèi)科住院患者可能發(fā)生癥狀性近端DVT，0.5%的患者可能發(fā)生PTE[4]。然而內(nèi)科患者VTE預(yù)防性治療并未得到應(yīng)有的重視，國(guó)外資料表明僅有15%～49%的內(nèi)科住院患者給予了VTE預(yù)防措施[5]，而外科手術(shù)患者中，高達(dá) 90% 的患者給予了VTE預(yù)防措施[6]。我國(guó)內(nèi)科住院患者接受預(yù)防治療的比率更低，僅為13%～20%[7]。因此加強(qiáng)內(nèi)科住院患者VTE預(yù)防的認(rèn)識(shí)是十分必要的。

2 內(nèi)科住院病人VTE預(yù)防治療的指征

表1 內(nèi)科住院患者VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

b.預(yù)期（不管是患者身體的原因還是醫(yī)囑）需臥床休息至少3天。

c.包括有蛋白C、蛋白S缺乏,LeidenⅤ因子、凝血酶原G20210A突變，抗磷脂抗體綜合征。

Padua預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)（表1）是目前最常用的內(nèi)科住院患者VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模式。該預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)包括11項(xiàng)VTE危險(xiǎn)因素，評(píng)分<4分，為低VTE風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)分≥4分，則為高VTE風(fēng)險(xiǎn)[8]。出血是抗凝治療的主要并發(fā)癥，因此對(duì)患者進(jìn)行VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的同時(shí)，必須對(duì)其進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，做到對(duì)每一位患者兩種風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)態(tài)評(píng)估。

3 內(nèi)科住院患者的VTE預(yù)防措施

基礎(chǔ)疾病的治療是VTE一級(jí)預(yù)防的首位，此外，危險(xiǎn)因素的去除也是靜脈血栓栓塞癥預(yù)防的重點(diǎn)之一，如避免長(zhǎng)期臥床、糾正呼吸衰竭、糾正心力衰竭等措施。如果誘因不能去除則采取藥物等其他方式[1]。

3.1 一般性預(yù)防措施

一般性預(yù)防措施包括：適當(dāng)補(bǔ)液、早期下床、早期功能鍛煉、抬高下肢、主動(dòng)和被動(dòng)活動(dòng)下肢、做深呼吸及咳嗽動(dòng)作，建議患者保持良好的生活習(xí)慣，戒除煙、酒等不良嗜好。雖然早期活動(dòng)被認(rèn)為是預(yù)防VTE最簡(jiǎn)單的方法，但迄今為止還未有對(duì)早期活動(dòng)作為唯一預(yù)防方法的有效性研究。據(jù)統(tǒng)計(jì)，反而院內(nèi)很大一部分VTE發(fā)生于活動(dòng)中的患者，早期活動(dòng)作為VTE預(yù)防唯一措施的有效性尚存爭(zhēng)議[9]。

3.2 機(jī)械性預(yù)防措施

機(jī)械性預(yù)防措施是利用機(jī)械原理加速下肢靜脈血液回流，減少血液滯留，從而降低下肢DVT的發(fā)生率。主要包括梯度加壓彈力襪、間歇充氣加壓裝置等。機(jī)械預(yù)防措施存在一定局限性，這些裝置多導(dǎo)致患者活動(dòng)不變，且彈力襪常導(dǎo)致患者下肢皮膚破損或潰瘍，間斷充氣加壓裝置如安置不當(dāng)或過(guò)度使用可引起瘀斑或其他軟組織損傷[6]，故多數(shù)患者依從性欠佳。單獨(dú)使用機(jī)械方式僅適用于有預(yù)防性抗凝禁忌癥者和有高危出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)降低后，仍建議與藥物預(yù)防聯(lián)合應(yīng)用。

3.3 藥物預(yù)防措施

目前抗凝藥物被公認(rèn)為是內(nèi)科住院患者VTE預(yù)防最有效的措施。目前臨床上常用的抗凝藥物仍主要為：肝素類(lèi)（普通肝素、低分子肝素）和維生素K拮抗劑（VKA）。近年來(lái)不斷有新型抗凝藥物問(wèn)世，如磺達(dá)肝癸鈉（Fondaparinux Sodium）、阿哌沙班( Apixaban)、達(dá)比加群酯（Dabigatran Etexilate）、利伐沙班（ivaroxaban）等。

3.3.1 普通肝素

普通肝素已在臨床上使用近20余年，目前臨床上預(yù)防VTE最長(zhǎng)應(yīng)用的是低劑量普通肝素（LDUH）皮下注射。使用LDUH可明顯降低無(wú)癥狀DVT的患病率，但不能明顯降低住院病死率[10-12]。在ICU住院患者中，使用LDUH使發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)降低了55%[11，13]。LDUH常規(guī)用量為5000U，3次/d[14』。

3.3.2 低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)

LMWH臨床上常用的有依諾肝素和達(dá)肝素，因這類(lèi)藥物的半衰期明顯長(zhǎng)于普通肝素，所以預(yù)防VTE時(shí)均采用每日1次皮下注射的給藥方案，依諾肝素常用劑量為40mg，達(dá)肝素為5000 U[15]。國(guó)外一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示，LMWH組較安慰劑組發(fā)生VTE的危險(xiǎn)減少50%[16]。LMWH的療程為6～14d，而療效可長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月。

比較LDUH與LMWH預(yù)防VTE的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析結(jié)果表明，既不能證明也不能否定兩種藥物間預(yù)防VTE的獲益或增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)的傷害有何顯著區(qū)別，但提示LMWH比LDUH可更多減少VTE的發(fā)生率（RR 0.48;95% CI,0.24～0.99)[17]。

3.3.3 維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA)

維生素拮抗劑臨床上最常用的藥物為華法林，針對(duì)該類(lèi)藥物的隨機(jī)對(duì)照研究較少，一項(xiàng)針對(duì)口服華法林鈉接受化療的311例進(jìn)展期乳腺癌患者的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，有癥狀的VTE患病率在低劑量華法林鈉組 [INR維持在1.3～1.9]為0.8%，而安慰劑組為4.5%[18]。

3.3.4 磺達(dá)肝癸鈉（Fondaparinux sodium）

磺達(dá)肝癸鈉是通過(guò)抑制活化的Ⅹ因子達(dá)到抗凝作用，與普通肝素和LMWH的不同作用機(jī)制是其不抑制Ⅱa因子?；沁_(dá)肝癸鈉用法為2.5mg1次/天皮下注射。其藥物半衰期長(zhǎng)于任何現(xiàn)正在使用的LMWH，經(jīng)腎臟排泄。因此腎功能異常的患者應(yīng)慎用。一組磺達(dá)肝癸鈉應(yīng)用于年齡>60歲的內(nèi)科住院患者中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，磺達(dá)肝癸鈉可使VTE的發(fā)生率降低接近50%，0.2%患者發(fā)生了主要出血事件[19]。

3.3.5 利伐沙班、達(dá)比加群酯、阿哌沙班

肝素和VKA類(lèi)藥物目前仍是臨床上最常用的抗凝藥物，具有一定有效性及安全性，但 VKA 存在起效慢，安全窗口窄等不足，且需要嚴(yán)格地檢測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (INR)，INR結(jié)果又受多種因素的影響，對(duì)于依從性差的病例操作有一定的風(fēng)險(xiǎn)。肝素類(lèi)藥物給藥途徑多位靜脈和皮下給藥，操作上有些不便，同時(shí)，肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥(HIT) 也是肝素類(lèi)藥物不容忽視的罕見(jiàn)卻嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

利伐沙班、達(dá)比加群酯成為近幾年來(lái)學(xué)術(shù)界所關(guān)注的新藥。這些新藥與VKA作用于多個(gè)凝血因子位點(diǎn)的機(jī)制不同，而是直接作用于單一凝血因子靶點(diǎn)(Ⅱa 或Ⅹa 因子)[20]。

利伐沙班(Rivaroxaban)可直接抑制凝血過(guò)程中的Xa 因子，國(guó)外的一項(xiàng)研究表明，單獨(dú)使用利伐沙班與傳統(tǒng)的低分子肝素聯(lián)合華法林方案在PTE的初始和長(zhǎng)期治療中，療效無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且具備無(wú)需監(jiān)測(cè)INR的優(yōu)點(diǎn)[21]。達(dá)比加群酯(Dabigatran Etexilate)是一種直接凝血酶抑制劑，Sam-Schulman[22]等關(guān)于達(dá)比加群酯(150mg bid)與華法林[劑量根據(jù)INR(2.0～3.0)調(diào)整] 在治療急性靜脈血栓栓塞患者的研究中表明，兩種藥物預(yù)防VTE復(fù)發(fā)及安全性的作用相當(dāng)，且達(dá)比加群酯亦無(wú)需監(jiān)測(cè)INR值。相信這些新型抗凝藥物在不久的將來(lái)會(huì)對(duì)VTE傳統(tǒng)抗凝方案發(fā)出強(qiáng)有力的挑戰(zhàn)。

3.3.6 阿司匹林或其它抗血小板藥物

基于阿司匹林的低價(jià)位、可以口服、較低的出血風(fēng)險(xiǎn)及無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血功能這些優(yōu)勢(shì)，阿司匹林是用于VTE預(yù)防很有吸引力的藥物，尤其是在一些邊遠(yuǎn)山區(qū)，經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生條件有限，無(wú)法監(jiān)測(cè)凝血功能的患者。近期WARFASA［23］研究結(jié)果及國(guó)內(nèi)趙夢(mèng)華[24］等研究表明，對(duì)已停用抗凝治療的無(wú)激惹原因的VTE患者給予阿司匹林治療可減少再發(fā)VTE風(fēng)險(xiǎn)，并且不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)。而近期發(fā)表的ASPIRE研究結(jié)果則表明，與安慰劑相比阿司匹林無(wú)明顯降低再發(fā)VTE 的作用，但由于可明顯減少主要血管事件發(fā)生率，因而可改善凈臨床獲益［25］。故阿司匹林預(yù)防VTE仍存在一些爭(zhēng)議，尚待進(jìn)一步研究。

4 總結(jié)

VTE在內(nèi)科住院患者中屬于常見(jiàn)病，重點(diǎn)在于預(yù)防。加強(qiáng)臨床醫(yī)生在患者入院時(shí)及住院期間評(píng)估VTE風(fēng)險(xiǎn)的意識(shí)，對(duì)于高VTE風(fēng)險(xiǎn)的內(nèi)科住院患者VTE預(yù)防措施，可以有效減低VTE所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)?？鼓幬锶允穷A(yù)防VTE的主要措施?；贚WMH療效、安全性、效價(jià)比得到廣泛認(rèn)可，每日給藥一次較方便，所以作為首選預(yù)防用藥。若患有嚴(yán)重腎功能不全患者應(yīng)首先考慮給予普通肝素?；沁_(dá)肝癸鈉應(yīng)作為有肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥病史患者的首要選擇。阿哌沙班、達(dá)比加群和利伐沙班大規(guī)模3期臨床試驗(yàn)結(jié)果令人鼓舞，相信將來(lái)會(huì)對(duì)肝素加華法林這一傳統(tǒng)的VTE抗凝治療方案發(fā)出強(qiáng)有力的挑戰(zhàn)。機(jī)械性預(yù)防應(yīng)用于有藥物預(yù)防禁忌癥的患者。但對(duì)禁忌癥應(yīng)進(jìn)行頻繁的再評(píng)估，一旦禁忌癥消除時(shí)應(yīng)啟動(dòng)藥物預(yù)防。阿司匹林具有低價(jià)位、口服、較低的出血風(fēng)險(xiǎn)及無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血功能的優(yōu)點(diǎn)，雖作為VTE的預(yù)防措施仍存爭(zhēng)議，但目前越來(lái)越多的學(xué)者提出應(yīng)當(dāng)重新審視其在VTE預(yù)防中的地位。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì).內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防的中國(guó)專(zhuān)家建議[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2009,28(1):l-7.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)血管外科學(xué)組.深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第2 版）[J].中華外科雜志, 2012,50(7): 611-614.

[3] Cushman M.Epidemiology and risk factors for venous thrombosis[J].Semin Hematol,2008,(44):62-69.

[4] STEVENS S M，DOUKETIS J D．Deep vein thrombosis prophylaxis in hospitalized medical patients:current recommendations,general rates of implementation,and initiatives for improvement[J].Chin Chest med,2010, (31):675-689.

[5] PIAZZA G,FANIKOS J,ZAYARUZNY M,et al.Venous thromboembolic events in hospitalized medical patients [J].Thromb Haemost,2009,(102):505-510.

[6] CAPRRINR J A,ARCELUS J,SENGAL L R,et al.The use of low molecular weight heparins for the prevention of post operative venous thromboembolism in general surgery. A survey of practice in the United States[J].Int Angiol, 2002,(21):78-85.

[7] 李小鷹.科住院患者深靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)與防治[J].國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2011,31(1):34.

[8] BARBAR S,NOVENTA F，ROSSETTO V,et al.A risk assessment model for the identification of hospitalized medical patients at risk for venous thromboem.

[9] National Institute for Health and Clinical Excellence. Reducing the risk of venous thromboembolism (deep vein thrombosis and pulmonary embolism)in patients admitted to hospital (2010updated) Accessed from:http://guidance. nice.org.uk/cg92.

[10] Gallus AS,Hirsh J,Tutle RJ,et a1.Small subcutaneous doses of heparin in prevention of venous thrombosis[J].N Eng l J Med,1973,(288):545-551.

[11] Cade JF.High risk of the critically ill for venous Thromboembolism[J].Crit Care Med,1982,(10):448-450．

[12] Belch JJ,Lowe GD,W8fd AG,et at．Prevention of deep vein thrombosis in medical patients by low-dose heparin[J]. Scott Med J,1981,(26):115-117.

[13] Kapoor M，Kupfer YY.Tessler S.Subcutaneous heparin prophylaxis significantly reduces the incidence of venous thromboembolic events in the critically ill[J].Crit Care Med,1999,(27 Suppl):A69.

[14] King CS，Holley AB，Jackson JL，et al．Twice vs three times daily heparin dosing for thromboembolism prophylaxis in the general medical population:a meta analysis[J]. Chest,2007,(131):507-516.

[15] KIERKEGAARD A,NORGR EN L.Graduated compression stockings in the prevention of deep vein thrombosis in patients with acute myocardial infarction[J].Eur Heart J,1993,(14):1365-1368.

[16] Dentali F,Douketis J D,Gianni M,et a1.Meta-analysis: anticoagulant prophylaxis to prevent symptomatic venous thromboembolism in hospitalized medical patients[J].Ann Intern Med,2007,(146):278-288.

[17] KAHN S,LIM W,DUNN A S，et al.Prevention of VTE in nonsurgical patients.Antithrombotic therapy and Prevention of thrombosis，9thed：American college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines[J]. Chest,2012, (141):e195s-e226s．

[18] Levine M,Hirsh J,Gent M,et al,Double-blind randomised trial of a very-low-dose warfarin for prevention of thromboembolism in stage IV breast cancer[J].Lancet, l994, (343):886-889.

[19] COHEN A T,DAVIDSON B L,GALLUS A S,et al.Efficacy and Safety of fond aparinux for the prevention of venous thromboembolism in older acute medical patients: randomised placebo controlled trial[J]. M J,2006,(332): 325-329.

[20] 葉煒,劉昌偉.脈血栓栓塞癥抗凝新藥物[J].協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志,2013,4(1):52-57.

[21] EINSTEIN-PE Investigators,Büller HR,Prins MH,et al.Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism[J].Engl J Med,2012,(366):1287 -1297.

[22] Schulman S,Kearon C,Kakkar AK,et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism[J]. N Engl J Med,2009,(361):2342-2352.

[23] BECATTINI C,AGNELLI G,SCHENONE A,et al． Aspirin for preventing the recurrence of venous thromboembolism[J].N Engl J Med,2012,(366):1959-1967.

[24] 趙夢(mèng)華,田洪森,石建平,等.阿司匹林預(yù)防再發(fā)靜脈血栓栓塞癥的研究[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2014,42(4):388-391.

[25] BRIGHTON T A,EIKELBOOM J W,MANN K,et al.Lowdose aspirin for preventing recurrent venous thromboembolism[J].N Engl J Med,2012,(367):1979-1987.

Clinical prevention of venous thromboembolism in hospitalized medical patients

Venous thromboembolism (venous thromboembolism, VTE) is a systemic disease which multiple risk factors involved in the pathogenesis, VTE finally produced two major clinical types, including deep venous thrombosis (deep venous thrombosis, DVT) and pulmonary thromboembolism (pulmonary thromboembolism, PTE), The former is most common, While the latter is more serious. As two kinds of manifestations of one disease, the preventive treatments of DVT and PTE are similar, mainly for anticoagulation therapy. This article reviews the related research progress about clinical prevention of venous thromboembolism in hospitalized medical patients.

Venous thromboembolism; deep venous thrombosis;pulmonary thromboembolism;prevention

R543.6

A

1008-1151(2015)01-0112-03

2014-10-08

戶(hù)海寧（1986－），男，山東人，廣西中醫(yī)藥大學(xué)內(nèi)科學(xué)在讀研究生。