北京中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科 蘇杰英 張金蘋

張金蘋 北京中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會血糖監(jiān)測學(xué)組委員，中華醫(yī)學(xué)會北京糖尿病學(xué)分會青年委員。主攻方向為糖尿病、甲狀腺疾病、骨質(zhì)疏松及代謝性骨病，特別是進行甲狀腺結(jié)節(jié)細(xì)針穿刺診斷及病理讀片。發(fā)表論著10余篇；在臨床工作期間發(fā)表疑難病例討論多篇。參與了十二五、市科委及國際合作等多項科研工作。

糖尿病是全球廣泛關(guān)注的公共健康問題，我國的患者人數(shù)也呈快速增長，成為糖尿病第一大國。目前我國成人糖尿病和糖尿病前期患病率分別為9.7%和15.5%，患者人數(shù)已分別達9200萬和1.48億[1]。糖尿病的主要危害是其慢性并發(fā)癥，特別是心血管疾病的風(fēng)險顯著增加。因此，減少糖尿病發(fā)生、延緩糖尿病發(fā)展進程、防治心血管疾病，就成為控制糖尿病的重點問題。在口服降糖藥中，α-糖苷酶抑制劑以其獨特的作用機制，在防治糖尿病及控制心血管疾病風(fēng)險等方面均有一定作用，在我國應(yīng)用多年來也獲得了豐富的臨床證據(jù)，在此做一簡要介紹。

α-糖苷酶抑制劑在我國的應(yīng)用

α-糖苷酶抑制劑在我國應(yīng)用已有20年，在2型糖尿病防治指南中的地位不斷提高，已成為指南推薦的2型糖尿病一線用藥之一，臨床應(yīng)用也日趨廣泛。最新研究[2]對IM S數(shù)據(jù)庫進行分析，其中的中國數(shù)據(jù)來自于810家綜合醫(yī)院和208家?？漆t(yī)院，每家醫(yī)院至少100張床的用藥情況，從其中抽取約15%樣本用以進行統(tǒng)計，結(jié)果顯示，2002～2012年的10年間，α-糖苷酶抑制劑在中國醫(yī)院應(yīng)用的市場份額逐年增加，從10.5%增長至27.35%，而二甲雙胍的市場份額穩(wěn)定于33.22%～45.41%。α-糖苷酶抑制劑在我國應(yīng)用越來越廣泛，不僅由于其適合我國患者飲食結(jié)構(gòu)的作用機制，也與不斷豐富的臨床研究結(jié)果證實其多方面的有效性相關(guān)。

α-糖苷酶抑制劑的作用機制和分類

α-糖苷酶抑制劑的主要機制是在小腸上段通過可逆性地抑制腸系膜刷狀緣的α-糖苷酶，延緩α-糖苷酶將多糖(如淀粉、寡糖等)分解為單糖(主要為葡萄糖)，使葡萄糖的吸收減緩。這種抑制作用是可逆的，葡萄糖的吸收并未被阻斷而是推遲，能夠使餐后的高血糖下降，下餐前也不易出現(xiàn)低血糖，相當(dāng)于“分餐”的作用。α-糖苷酶抑制劑也能使2型糖尿病患者餐后過高的胰島素水平下降，甚至在一定程度上改善胰島素敏感性[3]。此外，α-糖苷酶抑制劑能推進大量未消化的碳水化合物抵達低位小腸，該部位富含產(chǎn)生胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)的L細(xì)胞，因而能夠刺激GLP-1分泌持續(xù)增加，刺激胰島素釋放，進而降低血糖濃度。我國一項研究給予24例初診斷2型糖尿病患者阿卡波糖單藥治療24周，治療前后測定空腹GLP-1水平從(4.92±0.94)pmol/L增至(5.46±1.28)pmol/L，餐后2hGLP-1水平從(5.23±1.26)pmol/L增至(6.26±1.64)pmol/L，這種GLP-1水平的變化可能有助于進一步控制血糖[4]。上述作用機制使α-糖苷酶抑制劑能夠有效控制餐后血糖，長期應(yīng)用可改善糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c，HbA1c)。為達到對α-糖苷酶的充分抑制，應(yīng)在開始進餐時服用或吃第一口飯時嚼碎藥物服用，且膳食中須含有一定比例的碳水化合物。

目前，臨床常用的α-糖苷酶抑制劑有：①阿卡波糖：于1990年由德國拜耳制藥公司開發(fā)上市，1995年在中國上市。它是一種假性四糖，可競爭性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶、糊精酶，從而延緩糖類物質(zhì)分解為葡萄糖，經(jīng)由腸黏膜吸收減慢；起始劑量是每次50mg，可加量至100mg。②伏格列波糖：由日本武田制藥公司開發(fā)，1994年在日本上市，1999年在中國上市。它是一種選擇性雙糖酶抑制劑，主要抑制麥芽糖酶和蔗糖酶，在碳水化合物消化的最后一步，使雙糖分解為單糖的過程受阻。它具有活性高，用藥劑量小，對α-糖苷酶選擇性較高等特點；起始劑量每次0.2mg，可加量至0.3mg。③米格列醇：是拜耳公司研發(fā)的第三代α-糖苷酶抑制劑，1997年上市，但未在我國上市。它是一種假單聚糖，作用廣泛，對各種α-葡萄糖苷酶均有強烈抑制作用，對麥芽糖酶和蔗糖酶的抑制作用強于阿卡波糖，對淀粉酶無抑制作用。

α-糖苷酶抑制劑用于2型糖尿病患者的中國證據(jù)

α-糖苷酶抑制劑中阿卡波糖在我國上市最早，應(yīng)用最為廣泛，我國進行的相關(guān)臨床研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也最為充分。將阿卡波糖作為主要研究用藥的臨床研究貫穿糖尿病前期至2型糖尿病的整個病程，在糖尿病的發(fā)生發(fā)展的各階段均顯示了積極的治療作用。

1. α-糖苷酶抑制劑用于預(yù)防糖尿病

糖耐量減低(impaired glucose tolerance，IGT)是糖尿病前期狀態(tài)。大慶研究[5]隨訪20年結(jié)果顯示，未經(jīng)干預(yù)的IGT者平均每年糖尿病的發(fā)生率為11%，20年累積發(fā)生風(fēng)險為93%，因此IGT的干預(yù)治療是減少糖尿病發(fā)生的主要措施。干預(yù)治療最簡便的是生活方式干預(yù)，但不易長期堅持，應(yīng)用藥物干預(yù)更為可靠。我國的前瞻性研究[6]將321例IGT者分為對照組、飲食加運動組、阿卡波糖(每次50mg，每日3次)組和二甲雙胍組(每次0.25g，每日3次)。隨訪3年后，各組每年糖尿病發(fā)病率分別為對照組11.6%、飲食加運動組8.2%、阿卡波糖組2.0%、二甲雙胍組4.1%，顯示了阿卡波糖較二甲雙胍和生活方式干預(yù)降低中國人糖尿病發(fā)生風(fēng)險更為顯著。此后進行的阿卡波糖(拜唐蘋)中國IGT適應(yīng)證注冊研究[7]中，中國IGT患者采用阿卡波糖50mg每日3次治療16周后，可以明顯降低餐后血糖、甘油三酯水平，并使體重下降，一定程度上減少IGT向糖尿病轉(zhuǎn)化。阿卡波糖上市后的監(jiān)測研究[8]中，觀察2550名2型糖尿病和IGT者平均13.9個月，結(jié)果2型糖尿病患者HbA1c下降1.4%；IGT者血糖也有明顯下降，HbA1c下降達0.9%。針對我國患者的臨床研究充分顯示出阿卡波糖控制IGT發(fā)展、延緩糖尿病進程、預(yù)防糖尿病的重要作用。

2. α-糖苷酶抑制劑單藥治療

單獨應(yīng)用α-糖苷酶抑制劑可使H b Alc下降0.5%～1.4%[9]。α-糖苷酶抑制劑獨特的作用機制決定了其作用效果與飲食中的碳水化合物含量相關(guān)。東西方飲食結(jié)構(gòu)差異明顯，應(yīng)用α-糖苷酶抑制劑的降糖效果也有所不同。一項對46篇文獻的薈萃分析[10]結(jié)果顯示，去除安慰劑效應(yīng)后，應(yīng)用阿卡波糖的東方飲食糖尿病患者HbA1c下降的絕對值為1.26%，而西方飲食患者HbA1c下降僅0.62%，可見阿卡波糖在東方的高碳水化合物飲食結(jié)構(gòu)能發(fā)揮更好的降糖作用，極為適合我國的2型糖尿病患者。

阿卡波糖單藥治療的最經(jīng)典的RCT研究當(dāng)屬楊文英教授等[11]開展的中國新診斷2型糖尿病初始治療方案的探討研究，簡稱MARCH研究。這是為期48周的隨機、開放標(biāo)簽、非劣效研究，共入選我國11個中心的784例初診斷2型糖尿病患者，隨機給予阿卡波糖300mg/d或二甲雙胍1500mg/d。治療24周后如果血糖未達到控制目標(biāo)，則加用其他治療至48周。24周末阿卡波糖組和二甲雙胍組HbA1c下降分別為1.17%和1.19%；48周結(jié)束時兩組HbA1c下降分別為1.11%和1.12%。對HbA1c＜7%、7%～8%和＞8%三個亞組分析顯示，三組患者療效無差別，體現(xiàn)了整體的非劣效性。標(biāo)準(zhǔn)餐結(jié)果也顯示，24周及48周時阿卡波糖治療組對胰島素分泌改善更為明顯。進一步分析MARCH研究[12]數(shù)據(jù)，將所有患者按照體質(zhì)指數(shù)(body mess index，BM I)分為正常體重組(BM I＜24kg/m2)、超重組(BM I 24～28kg/m2)和肥胖組(BM I≥28kg/m2)。結(jié)果顯示，不同體重組應(yīng)用阿卡波糖和二甲雙胍治療后HbA1c降幅和HbA1c≤6.5%的比例無明顯差別，并且各組腰圍、臀圍、體重、BM I均有明顯下降。MARCH研究是首項阿卡波糖與二甲雙胍頭對頭比較治療中國新診斷2型糖尿病患者的大型研究，證實了對于初診斷2型糖尿病患者應(yīng)用阿卡波糖或二甲雙胍作為起始治療能獲得相似的降糖效果，臨床工作中可以根據(jù)患者情況制定個體化治療方案。

還有多項阿卡波糖與其他口服降糖藥進行比較的研究。潘長玉教授等[13]進行的隨機、雙盲、多中心研究比較了661例2型糖尿病患者使用阿卡波糖每次100mg、每日3次或維格列汀每次50mg、每日2次單藥治療24周的有效性和耐受性。結(jié)果顯示，二者空腹血糖及HbA1c下降幅度相當(dāng)，而阿卡波糖組較維格列汀組有更好的體重獲益。另外一項研究[14]中，來自于中國4家醫(yī)院的103例2型糖尿病患者，應(yīng)用阿卡波糖50mg每日3次或那格列奈120mg每日3次，共2周。該研究應(yīng)用持續(xù)動態(tài)血糖監(jiān)測(continuous glucose monitoring system，CGMS)計算兩組餐后血糖曲線下面積、血糖峰值均明顯下降，并且評估血糖波動的各項指標(biāo)均明顯改善，顯示了二者對于血糖穩(wěn)定性的作用。另一項為期4周應(yīng)用阿卡波糖和那格列奈的研究[15]也顯示了二者有效的降糖降糖作用。還有多項其他臨床研究均顯示阿卡波糖單藥治療能夠有效控制餐后血糖，減少血糖波動。

3. α-糖苷酶抑制劑與其他降糖藥聯(lián)合治療

α-糖苷酶抑制劑作用機制獨特，能夠與其他任何種類口服降糖藥或胰島素聯(lián)合應(yīng)用，進一步控制血糖。臺灣學(xué)者給予二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者隨機加用阿卡波糖50mg每日3次或優(yōu)降糖2.5mg每日3次，兩種聯(lián)合降糖方案均使HbA1c明顯下降，但阿卡波糖組平均血糖漂移幅度較小、體重和甘油三酯均降低[16]。單用磺脲類藥物血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用阿卡波糖，也具有更好地控制血糖效果。初診斷2型糖尿病患者，HbA1c介于7%～9.8%之間，隨機應(yīng)用格列吡嗪控釋片單藥治療或聯(lián)合應(yīng)用阿卡波糖。治療8周后，應(yīng)用CGMS評價血糖波動參數(shù)，結(jié)果顯示，單藥治療和聯(lián)合治療均使血糖及穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗明顯下降，而聯(lián)合治療組平均血糖、平均血糖漂移幅度、日間血糖變異較單藥治療明顯下降[17]，提示聯(lián)合應(yīng)用阿卡波糖可使磺脲類藥物的治療更加優(yōu)化，減少血糖波動。不僅阿卡波糖有此作用，來自臺灣的研究[18]顯示，在單用磺脲類降糖藥血糖控制不佳的患者應(yīng)用米格列醇，能夠使HbA1c下降0.85%±0.12%，且不增加低血糖風(fēng)險。

阿卡波糖同樣可與胰島素聯(lián)合應(yīng)用。胰島素治療最常見的不良反應(yīng)為低血糖，特別是預(yù)混胰島素可能造成血糖波動，與阿卡波糖聯(lián)合應(yīng)用能夠減少低血糖的發(fā)生風(fēng)險。應(yīng)用每日2次預(yù)混胰島素的86例患者，加用阿卡波糖50mg每日2次持續(xù)2周，以CGMS評估患者的血糖譜，結(jié)果顯示聯(lián)合治療后血糖漂移比單用胰島素明顯下降，低血糖發(fā)生率也由24%降至2%[19]，由此可見，在預(yù)混胰島素基礎(chǔ)上加用阿卡波糖，有助于改善血糖變異度并顯著減少低血糖風(fēng)險。另一項研究[20]顯示，阿卡波糖還能夠改變胰島素的用藥時間。該研究將血糖控制不佳的老年2型糖尿病患者分為三組，每組20例。A組精蛋白生物合成人胰島素70/30每日2次餐前30m in皮下注射加阿卡波糖50mg每日1次，B組應(yīng)用同樣胰島素加阿卡波糖50mg每日3次，C組同樣胰島素但在餐前皮下注射加阿卡波糖50mg每日3次。結(jié)果顯示，B組和C組胰島素用量明顯少于A組，而持續(xù)血糖監(jiān)測和自我血糖監(jiān)測均提示，B組和C組較A組血糖變異度明顯改善，且B組和C組間無明顯差異，三組低血糖的發(fā)生率均低。該研究提示加用阿卡波糖使胰島素的傳統(tǒng)應(yīng)用時間可以進行調(diào)整，使胰島素的應(yīng)用更為方便，而不影響血糖控制效果。

阿卡波糖與其他口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用，相比單藥治療能夠帶來更好的降糖效果，不增加藥物不良反應(yīng)；與胰島素聯(lián)合治療可以使血糖平穩(wěn)下降，減少胰島素用量，避免血糖波動，降低低血糖發(fā)生率，甚至使胰島素的用藥時間更為靈活。

4. α-糖苷酶抑制劑的心血管保護作用

糖尿病是冠心病的等危癥，心臟疾病患者中高血糖也非常普遍。2006年，中國心臟調(diào)查[21]通過對7個城市52家醫(yī)院3513例心血管疾病患者進行血糖篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病和糖尿病前期分別占患者總數(shù)達52.9%和24.0%，也就是超過3/4的患者存在血糖異常，并且中國冠心病患者負(fù)荷后高血糖的比例更高。大慶研究[22]對IGT者隨訪23年的結(jié)果顯示，生活方式干預(yù)組累積心血管疾病死亡率達11.9%，而對照組為19.6%；全因死亡率生活方式干預(yù)組為28.1%，而對照組為38.4%。因此，對IGT的干預(yù)不僅能降低糖尿病的發(fā)生率，還能降低心血管疾病死亡率及全因死亡率，具有持久的代謝獲益。著名的STOP-NIDDM研究[23]結(jié)果顯示，阿卡波糖能使IGT人群心肌梗死風(fēng)險降低91%，任一心血管事件風(fēng)險降低49%，新發(fā)高血壓風(fēng)險降低34%。目前正在進行的阿卡波糖心血管評估(ACE)研究[24]是隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照研究，主要目的是評估心血管疾病合并糖耐量異常的患者，接受阿卡波糖或者安慰劑治療，新發(fā)心血管事件及新發(fā)糖尿病情況，該研究是對心血管疾病預(yù)防和血糖管理策略的探討，結(jié)果非常值得期待。

阿卡波糖還能夠改善2型糖尿病患者其他心血管疾病危險因素。頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intimamedia thickness，CIMT)可作為預(yù)測心血管事件的替代終點，CIM T每增加0.1mm，心肌梗死風(fēng)險增加10%～15%，卒中風(fēng)險增加13%～18%[25]。我國學(xué)者進行的薈萃分析結(jié)果表明，α-糖苷酶抑制劑可延緩2型糖尿病患者CIMT進展達0.08mm/年[26]。此外，其他多項研究中阿卡波糖也具有降低血壓、調(diào)節(jié)血脂，改善血管內(nèi)皮功能等作用，從多個方面發(fā)揮心血管保護作用。

綜上所述，α-糖苷酶抑制劑以其適合我國飲食結(jié)構(gòu)的獨特作用機制得到廣泛應(yīng)用，獲得了大量關(guān)于有效控制血糖、延緩糖尿病發(fā)生發(fā)展以及心血管方面顯著獲益的臨床證據(jù)。也有更多研究也在不斷拓寬α-糖苷酶抑制劑的應(yīng)用范圍，如關(guān)注α-糖苷酶抑制劑對GLP-1及其他腸道激素、腸道菌群、多種代謝指標(biāo)的改善等方面的作用，以及藥物經(jīng)濟學(xué)等數(shù)據(jù)。我們也期待更加充分有力的循證醫(yī)學(xué)研究不斷豐富中國證據(jù)。

[1] Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med, 2010, 362： 1090-1101.

[2] Lu CY, Emmerick IC, Stephens P, et al. Uptake of new antidiabetic medications in three emerging markets： a comparison between Brazil, China and Thailand[J]. J Pharm Policy Pract, 2015, 8(1)： 7.

[3] Gao HW, Xie C, Wang HN, et al. Beneficial metabolic effects of nateglinide versus acarbose in patients w ith new ly-diagnosed type 2 diabetes[J]. Acta Pharmacol Sin, 2007, 28(4)： 534-539.

[4] Zheng MY, Yang JH, Shan CY, et al. Effects of 24-week treatment w ith acarbose on glucagon-like peptide 1 in new ly diagnosed type 2 diabetic patients： a prelim inary report[J]. Cardiovasc Diabetol, 2013, 12： 73.

[5] Li G, Zhang P, Wang J, et al. The long-term effect of lifestyle interventions to prevent diabetes in the China Da Qing Diabetes Prevention Study： a 20-year follow-up study[J]. Lancet, 2008, 371(9626)： 1783-1789.

[6] 楊文英,林麗香,齊今吾,等.阿卡波糖和二甲雙胍對IGT人群糖尿病預(yù)防的效果——多中心3年前瞻性觀察[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2001, 17(3)： 131-134.

[7] Pan CY, GaoY, Chen JW, et al. Ef f i cacy of acarbose in Chinese subjects w ith impaired glucose tolerance[J]. Diabetes Res Clin Pract, 2003, 61(3)： 183-190.

[8] Pan CY, Landen H. Post-marketing surveillance of acarbose treatment in patients w ith type 2 diabetes mellitus and subjects w ith impaired glucose tolerance in China[J]. Clin Drug Investig, 2007, 27(6)： 397-405.

[9] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南2013年版[J].中國糖尿病雜志, 2014, 22(8)： 2-41.

[10] Zhu Q, Tong Y, Wu T, et al. Comparison of the hypoglycem ic effect of acarbose monotherapy in patients w ith type 2 diabetes mellitus consum ing an Eastern or Western diet： a systematic meta-analysis[J]. Clin Ther, 2013, 35(6)： 880-899.

[11] Yang W, Liu J, Shan Z, et al. Acarbose compared w ith metformin as initial therapy in patients w ith new ly diagnosed type 2 diabetes： an openlabel, non-inferiority randomized trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014, 2： 46-55.

[12] Wang G, Liu J, Yang N, et al. MARCH2： com parative assessment of therapeutic effects of acarbose and metform in in new ly diagnosed type 2 diabetes patients[J]. PLoS One, 2014, 9(8)： e105698.

[13] Pan C, Yang W, Barona JP, et al. Com parison of vildagliptin and acarbose monotherapy in patients w ith type 2 diabetes： a 24-week, double-blind, random ized trial[J]. Diabet Med, 2008, 25(4)： 435-441.

[14] Zhou J, Li H, Zhang X, et al. Nateglinide and acarbose are comparably effective reducers of postprandial glycem ic excursions in chinese antihyperglycemic agent-naive subjects w ith type 2 diabetes[J]. Diabetes Technol Ther, 2013,15(6)： 481-488.

[15] Ju-M ing L, Xiao-Hui G, Xiao-Feng L, et al. Effects of Nateglinide on Postprandial Plasma Glucose Excursion and M etabolism of Lipids in Chinese Patients w ith Type 2 Diabetes：A 4-week, random ized, activecontrol, open-label, parallel-group, multicenter trial[J]. Curr Med Res Opin, 2012 Jul 19.[Epub ahead of print]

[16] Wang JS, Lin SD, Lee W J, et al. Effec ts o f acarbose versus glibenclam ide on glycem ic excursion and oxidative stress in type 2 diabetic patients inadequately controlled by metform in： a 24-week, random ized, open-label, parallel-group comparison[J]. Clin Ther, 2011, 33(12)： 1932-1942.

[17] Bao YQ, Zhou J, Zhou M, et al. Glipizide controlled-release tablets, w ith or w ithout acarbose, improve glycaemic variability in new ly diagnosed Type 2 diabetes[J]. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2010, 37(5-6)： 564-568.

[18] Hsieh SH, Shih KC, Chou CW, et al. Evaluation of the efficacy and tolerability of miglitol in Chinese patients w ith type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by diet and sulfonylureas[J]. Acta Diabetol, 2011, 48(1)： 71-77.

[19] Su JB, Wang XQ, Chen JF, et al. Glycemic variability in insulin treated type 2 diabetes w ith well-controlled hemoglobin A1c and its response to further treatment w ith acarbose[J]. Chin Med J(Engl), 2011, 124(1)： 144-147.

[20] Yang G, Li C, Gong Y, et al. A prospective, random ized, open-label study com paring the efficacy and safety of preprandial and prandial insulin in combination w ith acarbose in elderly, insulin-requiring patients w ith type 2 diabetes mellitus[J]. Diabetes Technol Ther, 2013, 15(6)： 513-519.

[21] Hu DY, Pan CY, Yu JM, et al. The relationship between coronary artery disease and abnormal glucose regulation in China： the China Heart Survey[J]. Eur Heart J, 2006, 27： 2573-2579.

[22] Li G, Zhang P, Wang J, et al. Cardiovascular mortality, all-cause mortality, and diabetes incidence after lifestyle intervention for people w ith impaired glucose tolerance in the Da Qing Diabetes Prevention Study： a 23-year follow-up study[J]. Lancet Diabetes Endocrinol, 2014, 2(6)： 474-480.

[23] Chiasson JL. Acarbose for the prevention of diabetes, hypertension, and cardiovascular disease in subjects w ith impaired glucose tolerance： the Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus(STOPNIDDM)Trial[J]. Endocr Pract, 2006, 12(Suppl 1)： 25-30.

[24] Holman RR, Bethel MA, Chan JC, et al. ACE Study Group. Rationale for and design of the Acarbose Cardiovascular Evaluation(ACE) trial[J]. Am Heart J, 2014, 168(1)： 23-29.

[25] Lorenz MW, Markus HS, Bots ML, et al. Prediction of clinical cardiovascular events w ith carotid intima-media thickness： a systematic review and meta-analysis[J]. Circulation, 2007, 115(4)： 459-467.

[26] Geng DF, Jin DM, Wu W, et al. Effect of alpha-glucosidase inhibitors on the progression of carotid intima-media thickness： a meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Atherosclerosis, 2011, 218(1)： 214-219.