李 想，丁江華，李起棟

·論 著·

心率減速力與表阿霉素所致心肌損傷的相關性分析

李 想1，丁江華2，李起棟1

目的 探討心率減速力（deceleartion capacity of heart rate，DC）對血液系統(tǒng)腫瘤患者中表阿霉素所致心肌損傷的預測價值。方法 納入40例接受含表阿霉素方案治療的血液系統(tǒng)腫瘤患者（非何杰金淋巴瘤26例，多發(fā)性骨髓瘤14例），所有患者均于化療前、化療2周期、4周期與6周期后行動態(tài)心電圖與超聲心動圖檢查，分析DC值與高血壓病史、化療周期數(shù)及左室射血分數(shù)（LVEF）的相關性。結(jié)果 ①在有高血壓組，化療前、化療6周期的DC值異常率（DC≤4．5 ms）明顯高于無高血壓組（P＜0．05）；無論有無高血壓情況，化療6周期后患者DC值均明顯低于化療前（P＜0．05）；②與化療前相比，化療4、6周期后的DC值異常率明顯增高（P＜0．05）；化療2、6周期后的DC值異常率有明顯差異（P＜0．05）；③化療6周期后，有高血壓組的DC值明顯低于無高血壓病（P＜0．05），但LVEF值卻無明顯差異（P＞0．05）；④在有或無高血壓病組，化療6周期后兩組的DC與LVEF之間均呈正相關（r分別為0．81與0．84，P＜0．05）。結(jié)論 在血液系統(tǒng)腫瘤中，DC值下降可作為表阿霉素蓄積性心臟毒性的指標，且較LVEF更早提示心肌損傷，高血壓病史可作為表阿霉素心臟毒性的加重因素。

心率減速力；表阿霉素；心肌損傷

蒽環(huán)類抗生素（如表阿霉素）在腫瘤化療中居重要地位，廣泛用于乳腺癌、肝癌等實體腫瘤［1］及淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等血液系統(tǒng)腫瘤的治療［2］。然而，蒽環(huán)類抗生素可導致心肌損傷、充血性心力衰竭，特別是充血性心衰一旦發(fā)生，預后極差［3］。因此早期發(fā)現(xiàn)這些藥物所致的心肌損傷，顯得尤為重要。心率減速力（deceleration capacity of rate，DC）是一項定量評價自主神經(jīng)功能、特別是迷走神經(jīng)作用強度，主要用于篩查猝死高?；颊叩囊环N新的無創(chuàng)性心電指標［4］。研究顯示∶DC與慢性心衰嚴重程度與預后密切相關［5］。受此啟發(fā)，本文對接受含表阿霉素方案治療的血液系統(tǒng)腫瘤患者進行DC檢測，旨在分析DC對表阿霉素所致心肌損傷的預測價值，為臨床預測表阿霉素心臟毒性并及時予以治療提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2014年1月－2015年9月在我院血液腫瘤科住院的血液系統(tǒng)腫瘤40例，其中非何杰金淋巴瘤26例，多發(fā)性骨髓瘤14例，均符合《血液病診斷及療效標準》［6］；其中男性24例，女性16例，年齡40～78歲，平均57．5歲。本研究得到了我院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。納入標準∶①既往無心臟病史、糖尿病史；②無胸部放療史；③化療前心電圖、肝腎功能正常；④左室射血分數(shù)（LVEF）≥55%；⑤化療前24 h動態(tài)心電圖無ST?T改變，無緩慢性心律失常，室（上）性心律失常＜100次／24 h；⑥KPS評分≥70分；⑦合并原發(fā)性高血壓者16例，但無心、腦及腎靶器官損害，對合并原發(fā)性高血壓者按《中國高血壓防治指南》進行診治［7］。

1.2 治療方法 參照《血液病診療指南》制定治療方案如下［8］∶非何杰金淋巴瘤予CEOP方案∶第1天美羅華單抗（瑞士羅氏制藥）375 mg／m2、環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞制藥）750 mg／m2、表阿霉素（浙江海正藥業(yè)）60 mg／m2、長春新堿（浙江海正藥業(yè)）1．4 mg／m2、第1～5天潑尼松（天津力生制藥）80 mg／（m2·d），口服。每21 d為1個周期。

多發(fā)性骨髓瘤予TAD方案∶第1～4天沙利度胺（常州制藥）100～200 mg／d，表阿霉素（浙江海正藥業(yè)）15 mg／m2，第1～4、9～12天，地塞米松（天津藥業(yè)）20 mg，每28 d為1個周期。

所有患者均完成6個周期，化療期間均給予止吐、護胃等支持治療，如合并高血壓者，同時規(guī)范給予降壓藥物治療。

1.3 輔助檢查

1.3.1 DC檢測 采用美國DM公司DMS?300?4A型動態(tài)心電圖記錄儀，按如下方法計算DC值∶先確定20個周期的心率段數(shù)值，選擇較前一個心動周期延長者減速點為中心，再對不同心率段進行有序排列及位相整序，最后分別計算對應周期的平均值。X（0）指所有中心點的RR間期的平均值，X（1）指中心點右側(cè)緊鄰的第1個心動周期的平均值，X（－1）指中心點左側(cè)緊鄰的第1個心動周期的平均值，X（－2）指中心點左側(cè)相鄰的第2個心動周期的平均值［9］。DC計算公式［10］∶DC（ms）＝〔X（0）+X（1）－X（－1）－X（－2）〕／4，單位為ms。Bauer等［11］定義DC≤4．5 ms為異常，提示迷走神經(jīng)興奮性過低，可作為預示心臟事件發(fā)生的獨立預測指標，而DC＞4．5 ms則患者發(fā)生心臟事件的危險性十分低。因此，根據(jù)文獻，將本組病例分為DC＞4．5 ms與DC≤4．5 ms兩組。

1.3.2 心臟超聲檢測 所有患者均在每次化療前行超聲心動圖檢查，受檢者取左側(cè)臥位，測量左室射血分數(shù)（LVEF）。

1.4 隨訪監(jiān)測 所有患者均于化療前、2周期、4周期與6周期化療后行動態(tài)心電圖與超聲心動圖檢查。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 20．0軟件，計數(shù)資料采用例（率）［n（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差（ˉ±s）表示，組間比較采用兩樣本均數(shù)及配對資料t檢驗；變量間相關性采用Pearson相關分析；以P＜0．05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組DC異常率比較 高血壓早期存在迷走神經(jīng)功能下降與心肌損傷，因此按有無高血壓（即BP≥140／90 mmHg）對病例進行分組。本文合并高血壓病者16例，無高血壓合并者24例，兩組除高血壓病情外，其性別、年齡及疾病病情等方面差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0．05）。有高血壓組，化療前、化療6周期的DC值異常率（DC≤4．5 ms）明顯高于無高血壓組（P＜0．05，表1）。由于表阿霉素所致心肌損傷為累積性毒性，本文進一步對兩組組內(nèi)化療前與化療6周期后DC值進行比較，發(fā)現(xiàn)化療6周期后兩組DC值異常率均明顯高于化療前（P＜0．05）。

表1 兩組DC異常率比較［n（%）］

2.2 DC值與LVEF的相關性 LVEF作為評估心功能的重要指標，臨床應用廣泛。本文結(jié)合DC異常率對不同化療周期LVEF值進行比較，旨在探討DC值與LVEF的相關性。兩組化療前的DC值與LVEF基線值均無差異；在化療6周期后，有高血壓病組的DC值明顯低于無高血壓病組（P＜0．05，表2），但LVEF值卻無明顯差異（P＞0．05），表明DC值可以較LVEF更早發(fā)生變化。對有高血壓病組或無高血壓病組病組在化療6周期時的DC與LVEF值分別進行相關性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)∶兩組化療6周期時的DC與LVEF之間均呈正相關（r分別為0．81與0．84，P＜0．05）。

表2 化療前與6周期后DC值與LVEF變化情況（ˉ±s）

表2 化療前與6周期后DC值與LVEF變化情況（ˉ±s）

注∶與無高血壓病組同期比較，?P＜0．05

組別n DC（ms）LVEF（%）化療前化療6周期化療前化療6周期有高血壓病組164．82±0．444．47±0．45?61．9±4．3255．9±2．43無高血壓病組245．11±0．464．78±0．4963．5±5．4958．2±4．21

3 討 論

迄今尚無理想的方法預測與評估蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性，臨床上仍然依靠經(jīng)驗來控制藥物劑量以預防心臟毒性發(fā)生。因此，探討有效評估蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性發(fā)生風險的方法，從而采取有效措施提高蒽環(huán)類藥物的臨床療效，顯得尤為重要。

DC指在動態(tài)心電圖中，相鄰的兩個心動周期中后一個RR間期較前一個RR間期延長，即出現(xiàn)了心率減速的現(xiàn)象。由于迷走神經(jīng)是心臟的減速神經(jīng)，因此DC成為判斷迷走神經(jīng)功能的定量指標。DC這個概念最早在2006年由德國學者［9］提出，并于2009年由國內(nèi)學者郭繼鴻［12］首次引入國內(nèi)。此后，不斷有關于DC在心腦血管疾病中的預后價值的報道。業(yè)已證實∶DC降低對于冠心?。?3］、心肌梗死［14］、慢性心功能衰竭［15］等患者發(fā)生猝死具有較好的預測價值。目前，關于DC與蒽環(huán)類藥物心臟毒性關聯(lián)的報道甚少，國內(nèi)僅有1篇報道DC對實體腫瘤接受表阿霉素治療時所致心臟毒性的意義［16］。作為蒽環(huán)類抗生素的代表，表阿霉素在血液系統(tǒng)腫瘤中的應用更為廣泛。因此，探討血液系統(tǒng)腫瘤中DC對表阿霉素所致心臟毒性的應用價值意義更大。

臨床證實∶原發(fā)性高血壓病早期即存在迷走神經(jīng)張力下降、交感神經(jīng)功能升高［17］。DC作為判斷迷走神經(jīng)功能的指標，在高血壓疾病中具有重要的臨床意義。與健康人群相比，高血壓病患者的DC值明顯降低［18］。本研究發(fā)現(xiàn)∶在有高血壓病組中，化療前DC值明顯低于無高血壓病組，且DC異常率（DC≤4．5 ms）亦明顯高于無高血壓組，提示DC值改變與高血壓病存在一定的關聯(lián)，表明高血病早期存在迷走神經(jīng)張力下降的現(xiàn)象。同時有高血壓病組患者化療6周期后DC值顯著低于無高血壓病組，DC異常率亦高于后者，表明應用表阿霉素可加重合并高血壓者心肌損傷程度，與國外Szmit等［19］研究結(jié)論一致。該研究亦提示∶對于化療前存在原發(fā)性高血壓的血液系統(tǒng)腫瘤患者，如接受表阿霉素組方治療時，宜采用右丙亞胺等藥物以預防心臟毒性。

表阿霉素等藥物所致心臟毒性嚴重影響患者生存質(zhì)量，甚至導致患者治療中斷。然而，這類藥物的心臟毒性隨藥物劑量增大而增加，屬蓄積性毒性，其最大劑量不得超過900～1000 mg／m2。因此，本文對不同化療周期數(shù)的DC值變化進行觀察，旨在探討DC值與表阿霉素劑量的關系。本研究中化療2周期時DC值異常率與化療前無差異，但化療4或6周期后的DC值異常率明顯高于化療前，結(jié)果證實表阿霉素的心臟毒性為藥物劑量依賴性。此外，對DC值與化療周期數(shù)的關系進行分析，可以發(fā)現(xiàn)∶隨化療周期數(shù)的增加，患者DC值異常亦明顯增加。提示DC值下降可作為表阿霉素蓄積性心臟毒性的指標，與Feng等［20］觀察的結(jié)果相符。對于DC值降低的血液系統(tǒng)腫瘤患者，可以采用脂質(zhì)體類表阿霉素制劑以減輕心臟毒性，提高患者生存質(zhì)量和治療效果。

蒽環(huán)類藥物所致心臟毒性的機制復雜，目前尚未完全明了。目前認為∶其本質(zhì)仍然為慢性心功能下降，最終發(fā)展為充血性心功能衰竭［21］。LVEF作為預后指標，在判斷心力衰竭的預后中具有十分重要的意義。但臨床上部分患者已表現(xiàn)出心力衰竭的癥狀與體癥，LVEF還屬于正常，稱為LVEF保存的心力衰竭［22］。因此，LVEF值作為判斷心衰的指標，具有一定的滯后性。本文亦發(fā)現(xiàn)∶在有高血壓病組中，化療6周期的DC值明顯低于無高血壓病組，但兩組LVEF值卻無明顯差異；進一步亞組分析顯示∶兩組中化療6周期時的DC與LVEF之間均呈正相關。鑒于LVEF值受心腔大小、瓣膜反流以及敏感性等影響［23］，本研究認為DC值可以較LVEF更早發(fā)生變化，相比LVEF具有更好的預測表阿霉素心臟毒性的價值。

綜上所述，本文通過分析血液系統(tǒng)腫瘤患者中DC值與表阿霉素所致心臟損傷的相關性，有助于臨床更好鑒別高危患者，選擇合理方案避免表阿霉素心臟毒性，從而提高血液腫瘤患者的臨床療效與生活質(zhì)量。當然，本研究樣本量偏小，有待于積累病例進一步觀察。

［1］ 徐永茂，徐冬云，張南征，等．肝動脈栓塞化療聯(lián)合冷循環(huán)微波凝固治療大肝癌40例［J］．東南國防醫(yī)藥，2011，13（5）∶446?447．

［2］ 李 茜，張文杰，馬巧珍，等．參麥注射液治療阿霉素致心臟毒性的心電圖觀察［J］．東南國防醫(yī)藥，2008，10（1）∶43?45．

［3］ Vasti C，Hertig CM．Neuregulin?1／erbB activities with focus on the susceptibility of the heart to anthracyclines［J］．World J Cardi?ol，2014，6（7）∶653?662．

［4］ Wang YP，Kuo TB，Lai CT，et al．Effects of breathing frequency on the heart rate deceleration capacity and heart rate acceleration capacity［J］．Eur J Appl Physiol，2015．doi∶10．1007／s00421?015?3219?4．［Epub ahead of print］

［5］ Ricca?Mallada R，Migliaro ER，Piskorski J，et al．Exercise training slows down heart rate and improves deceleration and acceleration capacity in patients with heart failure［J］．J Electrocardiol，2012，45（3）∶214?219．

［6］ 張之南，沈 悌．血液病診斷及療效標準［M］．3版．北京∶科學出版社，2007∶220?232．

［7］ 閆鵬麗，王 林，吳存瑾，等．從最新中國高血壓指南分析門診用藥規(guī)范性［J］．天津醫(yī)藥，2014，42（5）∶498?501．

［8］ 周劍峰，孫漢英，張義成．血液病診療指南［M］．3版．北京∶科學出版社，2013∶230?286．

［9］ Bauer A，Kantelhardt JW，Barthel P，et al．Deceleration capacity of heart rate as a predictor of mortality after myocardial infarction∶cohort study［J］．Lancet，2006，367（9523）∶1674?1681．

［10］徐春芳，黃 芬，楊曉云，等．急性腦梗死伴高血壓患者的心率減速力與心率變異性研究［J］．中國心臟起搏與心電生理雜志，2015，29（2）∶139?142．

［11］Bauer A，Morley?Davies A，Barthel P，et al．Bivariate phase?rec?tified signal averaging for assessment of spontaneous baroreflex sen?sitivity∶pilot study of the technology［J］．J Electrocardiol，2010，43（6）∶649?653．

［12］郭繼鴻．心率減速力檢測［J］．臨床心電學雜志，2009，18（1）∶59?68．

［13］張志敏，杜國峰．中老年高血壓患者的心率減速力研究［J］．實

Relative analysis of between deceleration capacity of heart rate and epirubicin?induced cardiotoxicity

LI Xiang1，DING Jiang?hua2，LI Qi?dong1． 1．Department of Cardiovasology，2．Department of Haematology，Lushan Sanatorium of Nanjing Military Command（171 Hospital of PLA），Jiujiang，Jiangxi 332000，China

Objective To explore the prediction role of deceleration capacity of heart rate（DC）in patients with hematologi?cal malignancies treated with epirubicin?based regimen．Methods 40 consecutive patients received the treatment of the epirubicin?based regimen，i．e．26 with non?Hodgkin leukemia，14 with multiple myeloma．The dynamic electrocardiogram and ultrasonic cardio?gram were examined in all patients before the initial chemotherapy and after the 2th，4th，and 6thchemotherapy．The DC was designed as abnormal when DC≤4．5 ms．The correlations of DC with the history of hypertension，the chemotherapy cycles and left ventricular ejec?tion fraction（LVEF）were analysed．Results ①The abnormal rate of DC in patients with hypertension was higher than that in patients without hypertension both before and after 6 cycles of chemotherapy（P＜0．05）．At the 6thchemotherapy，the patients with or without hypertension possessed higher rate of abnormal DC when compared with patients without chemotherapy（P＜0．05）．②The abnormal rate of DC was markedly higher in patients accepting 4，6 cycles of chemotherapy in comparison with the baseline（P＜0．05）．Significant difference of the DC existed in patients between the 2ndand 6thchemotherapy（P＜0．05）．③When treated with 6 cycles of chemothera?py，the patients with hypertension exhibited lower DC in comparison with patients without hypertension（P＜0．05）．No significant differ?ence of LVEF was observed between the two groups（P＞0．05）．④The DC was positively associated with LVEF in the group with or without hypertension when treated with 6 cycles of chemotherapy（r＝0．81，0．84；P＜0．05）．Conclusion In patients with hematological malignancies，the decrease of DC may be regarded as the prognostic index of accumulative cardiotxicity from epirubicin and indicate the earlier myocardial damage when compared with LVEF．The history of hypertension may increase the cardiotoxicity when patients re?ceived epirubicin treatment．

deceleration capacity of heart rate；epirubicin；cardiotoxicity

R541

A

10．3969／j．issn．1672?271X．2015．06．008

332000江西九江，南京軍區(qū)廬山療養(yǎng)院（解放軍171醫(yī)院），1．心血管內(nèi)科（李想為贛南醫(yī)學院2011級臨床醫(yī)學系實習醫(yī)師），2．血液腫瘤科

李起棟，E?mail∶Doctor2012li＠aliyun．com