康建軍

[摘要] 目的 探討支氣管哮喘患者血清白細(xì)胞介素-13（IL-13）、轉(zhuǎn)化生子因子β1（TGF-β1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達(dá)變化及臨床意義。 方法 選取2012年8月～2014年2月在榆林市第一醫(yī)院呼吸科住院的88例支氣管哮喘患者，將其分為哮喘急性發(fā)作期組（44例）、臨床緩解期組（44例），另隨機選取同時期45例健康體檢者為對照組，用ELISA法分別測定三組患者血清IL-13、TGF-β1、VEGF水平，用肺功能儀對三組患者行肺功能檢查，并統(tǒng)計分析上述結(jié)果。 結(jié)果 急性發(fā)作期組的血清IL-13、TGF-β1、VEGF水平明顯高于臨床緩解期組和對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；而急性發(fā)作期組的肺功能[第1秒用力呼氣末容積（FEV1）、第1秒用力呼氣末容積占用力肺活量的比值（FEV1/FVC%）]明顯低于臨床緩解期組和對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。血清IL-13、TGF-β1、VEGF的表達(dá)量與肺功能（FEV1及FEV1/FVC%）呈負(fù)相關(guān)（r = -0.913、-0.895、-0.921、-0.935、-0.912、-0.977，P < 0.01）。結(jié)論 IL-13、TGF-β1、VEGF是參與支氣管哮喘發(fā)病的主要細(xì)胞炎癥因子，三者共同參與哮喘的氣道炎癥與重塑的過程，血清IL-13、TGF-β1、VEGF水平在對支氣管哮喘患者的病情嚴(yán)重程度的判斷及輔助診斷和治療中具有重要價值。

[關(guān)鍵詞] 支氣管哮喘；白介素-13；氣道；血管內(nèi)皮生長因子

[中圖分類號] R562.25 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）06（a）-0112-04

支氣管哮喘（bronchial asthma）是嚴(yán)重危害人類健康的一種氣道慢性炎癥疾病，其最重要的病理改變?yōu)闅獾姥装Y與氣道重塑，細(xì)胞因子在支氣管哮喘的發(fā)病機制中起著重要作用[1-2]。目前，研究表明白介素13（IL-13）、轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在支氣管哮喘細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡中可能起著重要的作用[3-4]。本研究旨在分析IL-13、TGF-β1、VEGF在支氣管哮喘患者血清中的動態(tài)變化及與肺功能的關(guān)系，從而探討支氣管哮喘發(fā)生的可能機制，為臨床醫(yī)師診斷和治療支氣管哮喘提供新的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年8月～2014年2月在榆林市第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）呼吸內(nèi)科住院的支氣管哮喘患者88例，按照病史情況及臨床表現(xiàn)將患者分為兩組：哮喘急性發(fā)作期組和臨床緩解期組，每組各44例。并選取同期在我院體檢健康中心體檢的健康者45例作為對照組。所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會制訂的《哮喘診治指南》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除有嚴(yán)重心、肝、腎、腦疾病患者，排除有神精神系統(tǒng)疾病者。哮喘急性發(fā)作期組44例：男24例，女20例，年齡18～62歲，平均（45.15±8.27）歲；臨床緩解期組44例，男23例，女21例，年齡17～63歲，平均（46.35±7.21歲）；對照組45例，男22例，女23例，年齡18～63歲，平均（47.11±4.26）歲。兩組患者在年齡，性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院關(guān)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者和/或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 肺功能檢測 對所有患者均采用肺功能儀（日本佳能公司生產(chǎn)，型號：AS-505型）行肺功能測定，測定指標(biāo)為：第1秒用力呼氣末容積（FEV1）、用力肺活量（FVC），并計算第l秒用力呼氣末容積占用力肺活量的比值（FEV1/FVC%）。

1.2.2 IL-13、TGF-β1、VEGF檢測 酶聯(lián)免疫分析法（ELISA）采用酶聯(lián)免疫分析儀（美國伯樂公司生產(chǎn)，Thermo labsystems 1500型）分別檢測三組患者外周血IL-13、TGF-β1、VEGF含量。人血清IL-13、TGF-β1、VEGF采用ELISA定量檢測試劑盒均購自武漢博士德生物工程有限公司。檢測方法按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計軟件SPSS 16.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清IL-13、TGF-β1、VEGF比較及肺功能

結(jié)果顯示：急性發(fā)作期組患者血清水平IL-13、TGF-β1、VEGF明顯高于臨床緩解期組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；臨床緩解期組明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。急性發(fā)作期組肺功能顯著低于臨床緩解期組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）；臨床緩解期組肺功能顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 急性發(fā)作期組血清IL-13、TGF-β1、VEGF之間及與肺功能的相關(guān)性分析

血清IL-13、TGF-β1、VEGF水平互呈正相關(guān)（r = 0.772、0.662、0.614，P < 0.05）、急性發(fā)作期組患者血清IL-13、TGF-β1、VEGF水平與FEV1呈負(fù)相關(guān)（r = -0.913、-0.895、-0.921，P < 0.05），急性發(fā)作期組患者血清血清IL-13、TGF-β1、VEGF與FEVl/FVC%呈負(fù)相關(guān)（r = -0.935、-0.912、-0.977，P < 0.05）。見表2。

表2 急性發(fā)作期組血清IL-13、TGF-β1、VEGF之間及與肺功能的相關(guān)性（r值）

注：*P < 0.05；IL-13：白介素13；TGF-β1轉(zhuǎn)化生長因子β1；VEGF：血管內(nèi)皮生長因子；FEV1：第1秒用力呼氣末容積；FEV1/FVC%：第1秒用力呼氣末容積占用力肺活量的比值

3 討論

支氣管哮喘的發(fā)病機制目前尚不清楚，但目前公認(rèn)支氣管哮喘是一種變態(tài)反應(yīng)性疾病，氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和氣流阻塞是其主要特征，尤其炎癥是支氣管哮喘哮喘的本質(zhì)。支氣管哮喘的常見病理變化是氣道炎癥與氣道重塑，而炎癥因子與生長因子既參與氣道的炎癥反應(yīng)，也參與了氣道的重塑過程。目前已有研究表明生化因子IL-13、TGF-β1、VEGF三者之間的比例失衡可能在支氣管哮喘的發(fā)病過程中起著重要作用[6]。

IL-13是一種重要的炎癥因子，由活化的Th2細(xì)胞分泌。IL-13具有多種效能。有學(xué)者認(rèn)為IL-13與氣道的炎癥和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，可以單獨介導(dǎo)引起哮喘[7]。另外，也有研究證實IL-13可以通過刺激成纖維細(xì)胞[8]，使其活化后參與氣道重塑，這個過程可能是IL-13誘導(dǎo)支氣管平滑肌細(xì)胞分泌VEGF和刺激TGF-β1活性增強所導(dǎo)致的 。TGF-β1是一種公認(rèn)的具有強烈致纖維化作用的細(xì)胞因子，在肝、腎、肺等臟器的纖維化中起著重要作用[9-10]。氣道重塑的實質(zhì)是TGF-β1刺激氣道平滑肌細(xì)胞，使氣道平滑肌增生和肥大而導(dǎo)致的。TGF-β1還可以引起IL-13等上升而參與氣道炎性反應(yīng)。VEGF又稱血管滲透因子，是血管新生的正調(diào)控因子。VEGF可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖并形成新血管，由于VEGF還可以促進(jìn)血管通透性增加，蛋白質(zhì)大分子容易引起外滲形成纖維蛋白原，在呼吸道炎癥和重塑中纖維蛋白原起著重要的不容忽視的作用[11]。肺泡上皮細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞上VEGF及其受體均有表達(dá)，而且VEGF的表達(dá)受到多種因素的調(diào)控，如缺氧就是一個重要的調(diào)控因素，除了缺氧，一些Th2細(xì)胞因子，如生長因子IL-4、IL-5、IL-13和轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3）等也可以增加氣道平滑肌細(xì)胞（ASMC）分泌VEGF[12]。

在本研究中我們發(fā)現(xiàn)，急性發(fā)作期組患者血清IL-13、TGF-β1、VEGF水平明顯高于緩解期組和對照組（P < 0.05），急性發(fā)作期組患者血清IL-13、TGF-β1、VEGF三者水平互呈正相關(guān)，這與以往的研究一致[13-15]，說明IL-13、TGF-β1、VEGF三個細(xì)胞因子相互間存在著緊密聯(lián)系，在氣道的炎癥與重塑過程中，相互刺激和影響，共同構(gòu)成了大的網(wǎng)絡(luò)中的一環(huán)。在本研究中，血清IL-13、TGF-β1、VEGF水平與FEV1、FEV1/FVC%呈負(fù)相關(guān)。提示支氣管哮喘的病情越重，血清IL-13、TGF-β1、VEGF水平越高。因此聯(lián)合檢測血清IL-13、TGF-β1、VEGF表達(dá)水平是臨床上判斷哮喘患者病情嚴(yán)重程度的一項關(guān)鍵指標(biāo)。

綜上所述，支氣管哮喘患者血清IL-13、TGF-β1、VEGF水平增高，且與支氣管哮喘的嚴(yán)重程度相關(guān)，呈正相關(guān)，提示其參與了炎癥和氣道的重塑過程，下一步可以在信號通路甚至是基因?qū)W水平上進(jìn)行進(jìn)一步研究，為臨床醫(yī)師指導(dǎo)支氣管哮喘患者有效預(yù)防和治療提供新的科學(xué)的方法，減輕患者的痛苦。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Pinnock H，Ehrlich E，Hoskins G，et al. A woman with asthma：a whole systems approach to supporting self-management [J]. NPJ Prim Care Respir Med，2014，16（8）：1406.

[2] Friend M，Morrison A. Interventions to improve asthma management of the school-age child [J]. Clin Pediatr （Phila），2014，24（63）：66-74

[3] Vieira RP，Silva RA，Oliveira-Junior MC，et al. Exercise deactivates leukocytes in asthma [J]. Int J Sports Med，2014，35（7）：629-635.

[4] Meyer N，Akdis CA. Vascular endothelial growth factor as a key inducer of angiogenesis in the asthmatic airways [J]. Curr Allergy Asthma Rep. 2013，13（1）：1-9.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組.哮喘診治指南（2007年修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30（1）：8-17.

[6] Gao YD，Cao J，Li P，Huang G，et al. Th2 cytokine-primed airway smooth muscle cells induce mast cell chemotaxis via secretion of ATP [J]. J Asthma，2014，54（9）：1-7.

[7] Krafft E，Lybaert P，Roels E，et al. Transforming growth factor beta 1 activation，storage，and signaling pathways in idiopathic pulmonary fibrosis in dogs [J]. J Vet Intern Med，2014 ，51（21）：1666-1675.

[8] Ji H，Tang H，Lin H，et al. Rho/Rock cross-talks with transforming growth factor-β/Smad pathway participates in lung fibroblast-myofibroblast differentiation [J]. Biomed Rep，2014 ，2（6）：787-792.

[9] Zou H，F(xiàn)ang QH，Ma YM，et al. Analysis of growth factors in serum and induced sputum from patients with asthma [J]. Exp Ther Med，2014，8（2）：573-578.

[10] Koczy-Baron E，Kasperska-Zajac A. The role of vascular endothelial growth factor in inflammatory processes [J]. Postepy Hig Med Dosw（Online），2014，68（1）：57-65.

[11] Kumar P K，Herbert C，Yang M. Role of interleukin-13 in eosinophil accumulation and airway remodeling in a mouse model of chronic asthma[J]. Clinical and Experimental Allergy，2012，15（7）：1104-1111.

[12] Wen F Q，Liu X，Manda W. TH2 Cytokine-enhanced and TGF-beta-enhanced vascular endothelial growth factor production by cultured human airway smooth muscle cells is attenuated by IFN-gamma and corticosteroids [J]. Journal of Allergy and Clinical Immunology，2003，33（6）：1307-1318.

[13] 李甫前.Th1、Th2細(xì)胞及其分泌的相關(guān)因子失衡與哮喘患者預(yù)后的相關(guān)性[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2014，11（14）：20-23.

[14] 盧繼芳，劉振玲.孟魯司特聯(lián)合沙美特羅替卡松治療兒童中度哮喘的療效及對IL-13和TNF-α水平的影響[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2014，13（8）：647-650.

[15] Camoretti-Mercado B，Solway J. Transforming growth factor-β1 and disorders of the lung [J]. Cell Biochemistry and Biophysics，2011，61（1）：131-148.

（收稿日期：2015-02-03 本文編輯：蘇 暢）