丁秀榮　遲　毅　杜力戈

藥物致全血細(xì)胞減少誤診為ANLL-M31例分析

丁秀榮1遲毅2杜力戈1

作者單位：737103金昌市，甘肅省金川集團(tuán)公司醫(yī)院檢驗(yàn)科1，血液風(fēng)濕科2

doi：10.3969/j.issn.1674-7151.2015.01.016

患者，女性，57歲，主因類風(fēng)濕并口腔潰瘍伴發(fā)熱入院。

1　病程情況

1.1現(xiàn)病史患者因類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎口服甲氨蝶呤6個(gè)月，5 mg/2 d，于1 w前出現(xiàn)口腔潰瘍，因疼痛導(dǎo)致吞咽困難，伴全身乏力不適，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)顯示全血細(xì)胞減少，予以升WBC、抗感染治療5 d（具體用藥不詳），患者自感治療效果較差，并出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39℃，且伴有咳嗽、咳痰、咽痛，為求進(jìn)一步診治入我院。

1.2既往史患者既往有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史30年，否認(rèn)結(jié)核、傷寒、血吸蟲病等傳染病史，無藥物過敏史，無手術(shù)、外傷史，無輸血史。

1.3體格檢查體溫38℃，脈搏132次/min，呼吸18次/ min，血壓110/80 mmHg。發(fā)育正常，神智清楚，精神差，皮膚黏膜無黃染，無瘀點(diǎn)、瘀斑，全身淺表淋巴結(jié)無腫大，口唇無紫紺，口腔多處被覆白膜，伸舌居中，咽充血，雙側(cè)扁桃體無腫大，觸胸骨無壓痛，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕性啰音及胸膜摩擦音，心前區(qū)無隆起，心尖搏動(dòng)不彌散，觸診無震顫、摩擦感及抬舉樣搏動(dòng)，叩診心界不大，心率132次/min，律齊，心音有力，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。肝脾肋下未觸及。左右側(cè)肌體張力均為5級，肌張力正常。肱二頭肌反射，膝腱反射，跟腱反射對稱正常，Hoffmann征（-），Babinski征（-），Kernig征（-），Brudzinski征（-）。雙手指屈曲變形。

2　實(shí)驗(yàn)室檢查

2.1既往檢查半年前外院相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：WBC 4.3× 109/L，RBC 3.98×1012/L，Hb 108 g/L，PLT 236×109/L，血沉 25 mm/h，肝、腎功能正常。兩月前外院相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：WBC 3.7×109/L，RBC 3.61×1012/L，Hb 101 g/L，PLT 211×109/L，血沉32 mm/h，肝、腎功能正常。1 w前在外院相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果示：WBC 2.3×109/L，RBC 3.58×1012/L，Hb 98 g/L，PLT 96× 109/L，血沉51 mm/h，肝、腎功能正常。

圖1　治療2 d后骨髓穿刺涂片（×100）

圖2　治療8 d后骨髓穿刺涂片（×100）

2.2入院后相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查入院后行尿常規(guī)，生化全項(xiàng)，腫瘤全項(xiàng)，甲、乙、丙肝，梅毒、艾滋檢測，均提示正常，血沉85 mm/h，明顯增快。入院檢查血常規(guī)示：WBC 0.7×109/L，RBC 3.33×1012/L，Hb 91 g/L，PLT 41×109/L；因患者WBC數(shù)量極少，臨床以提升WBC數(shù)量以及抗感染治療為首要。治療2 d后，復(fù)查血常規(guī)為WBC 1.1×109/L，RBC 3.34×1012/L，Hb 99 g/L，PLT 73×109/L，血沉75 mm/h。行骨髓穿刺術(shù)，骨髓涂片顯示：粒系異常增生，占57.5%，早幼粒細(xì)胞占41%，其形態(tài)特點(diǎn)為，胞體大，均勻一致，多呈圓形、類圓形或橢圓形，胞漿呈深藍(lán)色，量豐富，布滿密集粗大的嗜天青顆粒，Auer小體少見，胞核多較規(guī)則，核質(zhì)較細(xì)致，核仁1～3個(gè)，隱約可見，見圖1。成熟RBC占21.5%，以中晚幼RBC增生為主，成熟RBC可見緡錢狀排列。找到巨核細(xì)胞123個(gè)，小巨核細(xì)胞易見，血小板散在成簇可見。因早幼粒細(xì)胞高達(dá)41%，不能排除急性非淋巴細(xì)胞白血病 （acute nonlymphocytic leukemia，ANLL）-M3可能，建議檢查染色體及融合基因。回報(bào)結(jié)果：染色體正常，無特異融合基因。治療8 d后，血常規(guī)檢查顯示血細(xì)胞三系指標(biāo)全部回升至正常范圍，骨髓穿刺檢查粒系各期比例基本正常，見圖2。

2.3影像學(xué)檢查X-光片示左右手腕類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。X-光片示右肺葉間胸膜炎（考慮陳舊性），X-光片示右肺上葉小結(jié)節(jié)，建議隔期復(fù)查。超聲顯示膽囊壁膽固醇結(jié)晶。超聲顯示肝、胰腺、脾、雙腎聲像圖未見明顯異常。

3　診療經(jīng)過

患者主因類風(fēng)濕并口腔潰瘍伴發(fā)熱入院。入院后完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查，初步診斷為：（1）藥物性血細(xì)胞減少，（2）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，（3）ANLL-M3（待查）。由于患者入院后查血常規(guī)WBC僅有0.7×109/L，臨床以抗感染、提升WBC為首要治療措施，予以亞葉酸鈣拮抗甲氨蝶呤，頭孢米諾鈉針劑抗感染，肌苷葡萄糖注射液及復(fù)方氨基酸營養(yǎng)支持治療，并以鹿胍多肽注射液營養(yǎng)骨組織。在治療2 d后，復(fù)查血常規(guī)示W(wǎng)BC 1.1×109/L，RBC 3.34×1012/L，Hb 99 g/L，PLT 73×109/L，血沉75 mm/h，其余檢測指標(biāo)基本正常。骨髓穿刺結(jié)果顯示：早幼粒細(xì)胞占41%，不能排除ANLL-M3可能，為鑒別診斷，建議檢查染色體及融合基因?；貓?bào)結(jié)果：染色體正常，無特異融合基因，故排除ANLL-M3診斷。由于患者有長期服用甲氨蝶呤藥物史，故考慮患者全血細(xì)胞減少及早幼粒細(xì)胞異常增高可能為藥物不良反應(yīng)所致，繼續(xù)入院時(shí)制定的治療方案，同時(shí)監(jiān)測血常規(guī)，顯示三系指標(biāo)逐步回升，治療8 d后，血常規(guī)檢查結(jié)果顯示，三系指標(biāo)全部回升至正常范圍，骨髓穿刺結(jié)果顯示粒系各期比例基本正常，患者康復(fù)出院，隨訪7個(gè)月，目前各項(xiàng)指標(biāo)均正常。

4　病例分析

4．1主管醫(yī)師分析患者老年女性，主因類風(fēng)濕并口腔潰瘍伴發(fā)熱收入院。入院后完善相關(guān)檢查，初步診斷為：（1）藥物性血細(xì)胞減少，（2）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，（3）ANLL-M3（待查）?；颊呷朐汉蟪掷m(xù)發(fā)熱，體溫最高達(dá)39℃，發(fā)熱前有寒戰(zhàn)。結(jié)合患者的現(xiàn)病史及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，首先考慮患者可能為長期服用甲氨蝶呤所致的血細(xì)胞三系減少及由此導(dǎo)致的繼發(fā)感染，故首先予以亞葉酸鈣拮抗甲氨蝶呤，頭孢米諾鈉針劑抗感染，肌苷葡萄糖注射液及復(fù)方氨基酸營養(yǎng)支持治療，并以鹿胍多肽注射液營養(yǎng)骨組織。在進(jìn)行對癥、支持治療的同時(shí)，進(jìn)行染色體及融合基因檢測，以排除ANLL-M3診斷。治療8 d后，患者血細(xì)胞三系指標(biāo)全部回升至正常范圍，骨髓穿刺結(jié)果顯示粒系各期比例基本正常，患者康復(fù)出院，隨訪7個(gè)月，目前各項(xiàng)指標(biāo)正常。

4．2會診醫(yī)師分析患者既往有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病史30年，長期服用甲氨蝶呤，此次入院主要以血細(xì)胞三系下降合并感染為主要表現(xiàn)，但半年前檢查血常規(guī)顯示基本正常。需要鑒別診斷：（1）白血病患者三系下降顯著，骨髓穿刺涂片提示早幼粒細(xì)胞占41%，但患者有長期服用甲氨蝶呤藥物史，故需進(jìn)一步做免疫分型才能確診。（2）骨髓異常增生綜合征，主要表現(xiàn)為貧血，常伴有出血和感染，主要根據(jù)骨髓細(xì)胞學(xué)及骨髓活檢診斷。

4．3檢驗(yàn)醫(yī)師分析類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種病因不明的自身免疫性疾病，多見于中老年女性。甲氨蝶呤是抗葉酸類抗腫瘤藥，主要通過對二氫葉酸還原酶的抑制達(dá)到阻礙腫瘤細(xì)胞DNA的合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長繁殖。近10余年來亦被廣泛應(yīng)用于治療自身免疫性疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。甲氨蝶呤的不良反應(yīng)較多，常見的有：（1）胃腸道反應(yīng)，包括有口腔炎、口唇潰瘍、咽喉炎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化道出血等；（2）食欲減退常見，偶見偽膜性或出血性腸炎等；（3）肝功能損害；（4）腎?。唬?）肺纖維化；（6）骨髓抑制；（7）WBC低下時(shí)并發(fā)感染等［1］。本例患者為老年女性，因類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎服用甲氨蝶呤治療6個(gè)月，5 mg/2 d，一直未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。患者于1 w前出現(xiàn)口腔潰瘍，并伴有發(fā)熱、全身乏力不適，血常規(guī)檢查結(jié)果顯示全血細(xì)胞減少。結(jié)合患者的病史及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，首先考慮是否為甲氨蝶呤的不良反應(yīng)所致，但因骨髓穿刺檢測結(jié)果顯示早幼粒細(xì)胞高達(dá)41%，故不能排除ANLL-M3的可能，所以在進(jìn)行積極的抗感染、升WBC及營養(yǎng)支持治療的同時(shí)，進(jìn)行染色體及融合基因的檢測，以排除ANLL-M3。

ANLL-M3是ANLL的一種，70%～90%的ANLL-M3患者有特異染色體易位 t（15；17），染色體易位及由其導(dǎo)致的PML-RARα和RARα-PML融合基因是ANLL-M3特有的遺傳學(xué)標(biāo)志［2］。通過檢測發(fā)現(xiàn)，本例患者染色體正常，且無特異融合基因，雖然形態(tài)學(xué)檢測提示ANLL-M3的可能，但可基本排除，所以要密切結(jié)合染色體及融合基因和免疫分型情況進(jìn)行綜合分析判斷，不能單純依靠形態(tài)學(xué)指標(biāo)來判斷，以減少誤診的發(fā)生。另外，在ANLL-M3時(shí)，其細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)多可見胞質(zhì)有偽足，胞質(zhì)內(nèi)多含有短而粗的Auer小體，可呈束狀交叉排列，酷似柴捆樣，故稱之為“柴捆細(xì)胞”［3］，本病例Auer小體和偽足都不明顯。

另外，本例患者是在藥物治療2 d后進(jìn)行的骨髓穿刺檢查，此時(shí)WBC已較治療前有顯著提高，可能會導(dǎo)致骨髓從早期粒細(xì)胞開始釋放的情況發(fā)生，則早幼粒細(xì)胞會明顯升高，故不能排除藥物對骨髓的影響。骨髓穿刺結(jié)果顯示，患者早幼粒細(xì)胞達(dá)41%，已經(jīng)達(dá)到白血病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但不能排除藥物治療的影響，最終經(jīng)染色體及融合基因檢測，排除了ANLL-M3的可能。本病例的診療過程提示我們，應(yīng)盡量將骨髓穿刺檢查安排在治療前，以防止藥物對檢測結(jié)果的影響。

5　小結(jié)

風(fēng)濕及類風(fēng)濕患者因服用藥物引起全血細(xì)胞減少的病例在臨床比較多見［4，5］。因風(fēng)濕及類風(fēng)濕疾病病程長，疼痛明顯，能引起全身包括骨組織等多種結(jié)締組織在內(nèi)的廣泛性病變，患者極其痛苦。因此，為緩解癥狀，不能規(guī)范治療的病例較多。本例患者就是因?yàn)殚L期過量服用甲氨蝶呤而導(dǎo)致的全血細(xì)胞減少，又因?yàn)楸纠颊叩墓撬璐┐虣z查是在應(yīng)用亞葉酸鈣拮抗甲氨蝶呤治療2 d后進(jìn)行，造成骨髓從早期粒細(xì)胞開始釋放的情況，導(dǎo)致早幼粒細(xì)胞異常

升高的結(jié)果出現(xiàn)，也促使臨床醫(yī)師懷疑患者有ANLL-M3的可能，但最終還是通過染色體及融合基因檢測排除了上述診斷，避免了誤診的發(fā)生。上述病例的診療過程體現(xiàn)了疾病的復(fù)雜性和多變性，同時(shí)也對我們檢驗(yàn)工作者提出了更高的要求，即將實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果與患者的病史、臨床癥狀等相結(jié)合，為臨床醫(yī)師提供更加準(zhǔn)確、可靠的參考依據(jù)，并為患者的診療保駕護(hù)航。

1陳鐘英，劉天培，楊玉，主編.臨床藥物手冊.第三版.上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2006，122-123.

2許文榮，王建中，主編.臨床血液學(xué)與檢驗(yàn).第四版.人民衛(wèi)生出版社，2007，470.

3袁毓賢，李文成，主編.實(shí)用血液學(xué)細(xì)胞學(xué)圖譜.1992年版.人民衛(wèi)生出版社，1998，260-261.

4孫振曉，劉化學(xué).小劑量甲氨蝶呤致全血細(xì)胞減少1例.中國執(zhí)業(yè)藥師，2014，11：54-56.

5王曉燕.甲氨蝶呤治療宮外孕致全血細(xì)胞減少癥1例報(bào)告.吉林醫(yī)學(xué)，2013，34：5310-5311.

（本文編輯：陳淑蓮）

經(jīng)驗(yàn)交流

（2014-12-10）