張?jiān)? 徐 軍, 晏曉青, 曾 瑋, 王白石, 潘文東

透明質(zhì)酸酶治療透明質(zhì)酸填充過(guò)度的療效觀察

張?jiān)? 徐 軍, 晏曉青, 曾 瑋, 王白石, 潘文東

目的 探討應(yīng)用透明質(zhì)酸酶治療透明質(zhì)酸過(guò)度填充引起填充物積貯而導(dǎo)致局部出現(xiàn)皮下腫塊或硬結(jié)的有效性及安全性。方法 對(duì)自2010年3月至2013 年3月收治的25例因透明質(zhì)酸面部注射填充過(guò)度致局部不美觀患者的臨床資料、治療方法和隨訪資料進(jìn)行總結(jié)分析。結(jié)果 25例患者注射透明質(zhì)酸酶后24～48 h，皮下腫塊或硬結(jié)均明顯縮小或消失，其中2例出現(xiàn)短暫性局部過(guò)敏反應(yīng)，未特殊治療，24 h內(nèi)癥狀消失。結(jié)論 采用透明質(zhì)酸酶治療透明質(zhì)酸填充過(guò)度致皮下腫塊或硬結(jié)，療效滿意，無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。

透明質(zhì)酸酶； 透明質(zhì)酸； 皮膚填充劑； 并發(fā)癥

目前，注射用透明質(zhì)酸(hyaluronic acid, HA)填充劑已廣泛用于面部填補(bǔ)容積、減輕皺褶和三維恢復(fù)其應(yīng)用區(qū)域的自然輪廓。HA因其安全性好，無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，而被越來(lái)越多的求美者所選擇。但由于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的管理不規(guī)范，導(dǎo)致一些與注射技術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生，如因過(guò)度填充(矯正過(guò)度)，致皮下出現(xiàn)突出的腫塊或硬結(jié)等。有學(xué)者采用透明質(zhì)酸酶(hyaluronidase)對(duì)其進(jìn)行治療，效果滿意[1-3]。自2010年3月至2013年3月，我們對(duì)25例注射HA填充過(guò)度的患者，采用透明質(zhì)酸酶注射治療，效果滿意?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與材料

1.1 臨床資料

本組共25例患者，均為女性；年齡26～58歲，平均(43.7±6.8)歲。注射部位分別為鼻唇溝13例，眶周8例，唇部3例，顴部1例；共48個(gè)治療部位。接受HA注射填充的時(shí)間為治療前2～12周。絕大多數(shù)患者注射部位的劑量均不詳，但每個(gè)部位的最大注射量均不超過(guò)1.5 ml。

1.2 填充材料

本組25例患者的填充材料均確定為注射用HA填充劑，其中17例為RestylaneTM(瑞藍(lán)TM2，瑞典 Q-MED公司生產(chǎn))；5例為Revanesse?Ultra[水晶納交聯(lián)透明質(zhì)酸，加拿大PROLLENIUM醫(yī)療技術(shù)公司生產(chǎn)，未經(jīng)中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)國(guó)內(nèi)上市]；2例為Juvéderm?[非動(dòng)物來(lái)源交聯(lián)透明質(zhì)酸生理溶液，美國(guó)ALLERGAN公司生產(chǎn)，未經(jīng)中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA) 批準(zhǔn)國(guó)內(nèi)上市]；1例為EME?(逸美，醫(yī)用羥丙基甲基纖維素-透明質(zhì)酸鈉溶液，北京愛(ài)美客生物技術(shù)有限公司生產(chǎn))。

1.3 治療藥物

注射用透明質(zhì)酸酶(hyaluronidase for injection;上海第一生化藥業(yè)有限公司生產(chǎn))，為白色或類(lèi)白色的凍干塊狀物或粉末，規(guī)格為每支150 U，使用時(shí)以1.0 ml氯化鈉注射液溶解，制成150 U/ml濃度的溶液，現(xiàn)用現(xiàn)配。

2 方法

2.1 治療前準(zhǔn)備

治療前與患者充分溝通，介紹透明質(zhì)酸酶治療HA填充過(guò)度的基本技術(shù)原理及注射反應(yīng)、注意事項(xiàng)；簽署知情同意書(shū)；清水潔面后，行面部拍照；不進(jìn)行局部表面麻醉。

2.2 透明質(zhì)酸酶皮試

取配置好的藥液，在患者前臂內(nèi)側(cè)行皮內(nèi)注射0.02 ml；觀察5 min，若出現(xiàn)偽足的疹塊，且持續(xù)20～30 min，有瘙癢感，為陽(yáng)性；若局部出現(xiàn)一過(guò)性紅斑系因血管擴(kuò)張所引起，非陽(yáng)性反應(yīng)。

2.3 注射方法

選擇30 G(0.3 mm×13.0 mm)或27 G(0.4 mm×20.0 mm)注射針頭，將透明質(zhì)酸酶藥液注射于HA填充局部積貯部位；層次為真皮深層和皮下淺層；注射劑量根據(jù)原HA注射劑量決定，每個(gè)部位注射0.05～0.10 ml(7.50～15.00 U)。

2.4 隨訪與評(píng)價(jià)

2.4.1 治療后隨訪及療效評(píng)價(jià) 注射后留觀1～2 h，要求患者在24～48 h隨訪，并對(duì)面部進(jìn)行拍照。由2名未參加治療的醫(yī)師，根據(jù)治療前后照片進(jìn)行對(duì)比，并用肉眼觀察治療部位皮下腫塊或硬結(jié)的改善情況。療效評(píng)定：⑴完全改善。皮下腫塊或硬結(jié)完全消失。⑵明顯改善。皮下腫塊或硬結(jié)改善75%以上。⑶改善。皮下腫塊或硬結(jié)改善50%以上，但小于75%。⑷稍有改善。皮下腫塊或硬結(jié)改善25%以上，但小于50%。⑸無(wú)效。皮下腫塊或硬結(jié)改善小于25%。

2.4.2 患者療效滿意度的評(píng)價(jià) 注射治療24～48 h，患者對(duì)療效情況進(jìn)行4級(jí)滿意度主觀評(píng)價(jià):非常滿意、滿意、一般、不滿意。

2.4.3 治療局部反應(yīng)評(píng)估 要求患者對(duì)治療局部出現(xiàn)紅斑、瘙癢、淤血等進(jìn)行報(bào)告，記錄發(fā)生的嚴(yán)重程度、處理措施及持續(xù)時(shí)間。

3 結(jié)果

3.1 治療前后照片的對(duì)比

25例患者，共48個(gè)治療部位。透明質(zhì)酸酶注射后24～48 h，37個(gè)部位完全改善，11個(gè)部位明顯改善。

3.2 患者的療效滿意度評(píng)價(jià)

25例患者注射透明質(zhì)酸酶后約10 min，即開(kāi)始出現(xiàn)腫塊或硬結(jié)的縮?。?4～48 h，腫塊或硬結(jié)顯著縮小或消失。本組非常滿意者21例(圖1～3)，滿意者4例。

3.3 治療局部反應(yīng)情況

25例患者中，2例注射后出現(xiàn)局部輕度紅斑，其中1例伴有輕微瘙癢，未經(jīng)特殊處理，于24 h內(nèi)消失。

圖1 HA填充雙側(cè)下瞼致皮下隆起 圖2 注射透明質(zhì)酸酶后10 min，皮下隆起縮小 圖3 注射透明質(zhì)酸酶后24 h，左側(cè)下瞼皮下隆起基本消失，右側(cè)下瞼皮下隆起明顯縮小

Fig 1 Subcutaneous lumps of bilateral lower eyelid due to the HA injection. Fig 2 Decreased lumps at 10 minutes after hyaluronidase injection. Fig 3 Disappeared lumps in the left lower eyelid and decreased lumps in the right lower eyelid at 24 hours after hyaluronidase injection.

4 討論

HA是一種酸性黏多糖，廣泛分布于人體各部位。HA作為細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分[4]，具有調(diào)節(jié)滲透壓，調(diào)控大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，形成物理屏障以及調(diào)節(jié)細(xì)胞功能等作用(1978年，WD Comper)，是目前較為理想的注射填充材料。同時(shí)，HA與水分子親和力很強(qiáng)，在皮膚保水過(guò)程中起著關(guān)鍵性作用，因此，注射填充后可以使軟組織層形成天然的隆起效果。

透明質(zhì)酸酶是由哺乳動(dòng)物，如牛、羊睪丸提取或微生物發(fā)酵制得的糖苷內(nèi)切酶，作用于HA分子中的葡萄糖胺鍵，使之水解和解聚，降低體液的黏度，提高毛細(xì)血管和組織的通透性，使細(xì)胞間液易流動(dòng)擴(kuò)散(1952年，W Breu)。故可使局部積貯的藥液、滲出液或血液擴(kuò)散，加速藥物吸收，減輕局部組織張力和疼痛，有利于水腫、炎性滲出物的吸收和擴(kuò)散[5]，被認(rèn)為是保持體內(nèi)HA動(dòng)態(tài)平衡的調(diào)節(jié)劑[6]。由于透明質(zhì)酸酶能破壞HA，故提供了治療HA填充過(guò)度以及其他一些HA注射后不良反應(yīng)的可能性[7-8]。

目前，國(guó)外沒(méi)有關(guān)于透明質(zhì)酸酶治療因HA過(guò)度填充而引起填充物積貯的大規(guī)模臨床研究，但有臨床研究[9]以及一系列病例報(bào)道[10-11]都提供了此治療方法安全、有效的臨床證據(jù)。我們對(duì)本組25例患者的臨床資料進(jìn)行分析，同時(shí)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，將其療效、安全性、治療要點(diǎn)及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下：⑴透明質(zhì)酸酶用于治療因HA過(guò)度填充引起的填充物積貯致皮下出現(xiàn)突出的腫塊或硬結(jié)，療效確切。對(duì)HA填充注射后出現(xiàn)的局部不良反應(yīng)[12]，如局部微藍(lán)色腫塊[13]，局部輕度炎癥反應(yīng)性多發(fā)性紅腫小硬結(jié)，局部網(wǎng)狀紅斑[14]，以及因HA不慎注入血管而導(dǎo)致局部皮膚壞死[15-16]等的治療，也有一定效果。但是可能需要更多的治療劑量及恢復(fù)時(shí)間，有待進(jìn)一步總結(jié)和研究。⑵透明質(zhì)酸酶用于治療，安全性好，不良反應(yīng)輕微；蕁麻疹和局部血管性水腫的發(fā)生率小于0.1%，無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)報(bào)道[17]。Sopokar 等[18]報(bào)道的97例應(yīng)用透明質(zhì)酸酶治療的患者中，2例出現(xiàn)注射局部暫時(shí)性瘙癢現(xiàn)象。由于目前臨床上使用的產(chǎn)品絕大部分是由哺乳動(dòng)物，如牛、羊睪丸提取而來(lái)，因此，存在人體對(duì)異種蛋白過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)。本組中，2例出現(xiàn)了注射后輕微的局部過(guò)敏反應(yīng)(紅斑、瘙癢)，未經(jīng)特殊處理，24 h內(nèi)自行緩解，未發(fā)生全身嚴(yán)重性過(guò)敏反應(yīng)及過(guò)敏性休克。因此，建議治療前應(yīng)詳細(xì)告知患者可能出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書(shū)；對(duì)有透明質(zhì)酸酶過(guò)敏史的患者禁用，治療前行過(guò)敏性皮試，注射后留觀30 min以上。此外，一種重組人透明質(zhì)酸酶產(chǎn)品(Hylenex?，美國(guó)HALOZYME公司生產(chǎn))已經(jīng)商品化生產(chǎn)，是中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞來(lái)源的重組透明質(zhì)酸酶純化制品，其純度是動(dòng)物來(lái)源產(chǎn)品的100倍，避免了動(dòng)物來(lái)源的透明質(zhì)酸酶發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。⑶透明質(zhì)酸酶注射液的配制。建議將透明質(zhì)酸酶150 U/支的粉針劑，用1.0 ml氯化鈉注射液溶解，制成150 U/ml濃度的溶液；因其水溶液不穩(wěn)定，宜治療前配制。⑷注射劑量應(yīng)根據(jù)原HA注射量決定。一般每個(gè)部位注射0.05～0.10 ml藥液，即7.50～15.00 U的透明質(zhì)酸酶即可，如有必要可在2周后重復(fù)治療。⑸治療時(shí)，盡量確保透明質(zhì)酸酶注射到HA積貯的層次，對(duì)于HA注射填充較為表淺的部位，建議注射到HA積貯層之下，必要時(shí)可在超聲引導(dǎo)下確定注射治療層次。⑹根據(jù)HA注射填充積貯的位置和大小，選擇合適的注射針頭；對(duì)于較為表淺的腫塊或硬結(jié)，一般選擇30 G(0.3 mm×13 mm)針頭；對(duì)于較深的腫塊或硬結(jié)選擇27 G(0.4 mm×20 mm)針頭。⑺對(duì)于局部有感染征象甚至膿腫已形成的注射區(qū)域，禁止使用透明質(zhì)酸酶注射治療。因透明質(zhì)酸酶有導(dǎo)致感染擴(kuò)散的危險(xiǎn)，并有加速藥物吸收的作用，所以，對(duì)于治療區(qū)域在48 h內(nèi)曾接受肉毒毒素注射的部位，應(yīng)避免局部注射透明質(zhì)酸酶[21]。

總之，采用透明質(zhì)酸酶治療因HA填充過(guò)度而致局部皮下腫塊或硬結(jié)，安全有效，外觀平整，無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。

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Effect of hyaluronidase on treating overcorrection with hyaluronic acid

ZHANGYuan-wen,XUJun,YANXiao-qing,etal.

(DepartmentofBurnsandPlasticSurgery,No.59CentralHospitalofPLA,Kaiyuan661600,China)

Objective To investigate the effect of hyaluronidase on subcutaneous lump or sclerosis caused by overcorrection with hyaluronic acid (HA). Methods Clinical data, therapeutic methods and follow-up data about 25 inaesthetic patients with HA overcorrection from March 2010 to March 2013 were performed retrospective analysis and summary. Results The subcutaneous lumps or sclerosis on all 25 patients decreased or disappeared obviously at 24～48 hours after HA injection. Temporarily local allergic responses with hyaluronidase were occurred in 2 of 25 patients, which disappeared within 24 hours without any treatments. Conclus-ion Application of hyaluronidase in treatment of subcutaneous lump or sclerosis caused by overcorrection with hyaluronic acid is satisfactory without serious adverse reactions.

Hyaluronidase； Hyaluronic acid； Dermal fillers； Complications

661600 云南 開(kāi)遠(yuǎn)，解放軍第五十九中心醫(yī)院 燒傷整形外科(張?jiān)?潘文東)；解放軍總醫(yī)院 整形修復(fù)科(徐 軍,曾 瑋,王白石)；北京伊美爾幸福醫(yī)學(xué)美容專(zhuān)科醫(yī)院(晏曉青)

張?jiān)?1983-)，男，云南蒙自人，主治醫(yī)師，碩士.

潘文東，661600，解放軍第五十九中心醫(yī)院 燒傷整形外科，電子信箱：alexzyw983@hotmail.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2015.01.003

R622

A

1673-7040(2015)01-0009-04

2014-09-10)

注射美容與并發(fā)癥