趙兵

普洱市人民醫(yī)院感染科，云南普洱 665000

噬菌體治療細(xì)菌感染的臨床進(jìn)展

趙兵

普洱市人民醫(yī)院感染科，云南普洱 665000

在醫(yī)學(xué)的臨床治療上，細(xì)菌感染是經(jīng)常遇到的情況，不及時(shí)地采取措施對(duì)其進(jìn)行處理，將會(huì)給患者帶來(lái)更大的危機(jī)和痛苦，隨著醫(yī)學(xué)的不斷研究，細(xì)菌感染的治療取得了不錯(cuò)的進(jìn)展，但是耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)又給臨床治療帶來(lái)新的難題。噬菌體運(yùn)用于臨床治療上，是臨床細(xì)菌感染治療的又一項(xiàng)重大突破。噬菌體的治療方案廣泛的被運(yùn)用在臨床治療中。噬菌體是一種依賴(lài)細(xì)菌的病毒，它在細(xì)菌感染的治療上，能夠取得非常好的療效，尤其是針對(duì)耐藥性細(xì)菌感染，它比一般的藥物能起到更好地療效。噬菌體裂解酶是近年來(lái)比較熱門(mén)的研究項(xiàng)目，它和傳統(tǒng)的抗生素相比較有著獨(dú)特的性能。該文主要講述的就是噬菌體治療細(xì)菌感染的臨床進(jìn)展[1]，借此對(duì)噬菌體治療細(xì)菌感染有所總結(jié)，望未來(lái)有更好地突破。該文主要闡述噬菌體治療細(xì)菌感染的臨床運(yùn)用和其進(jìn)展。

噬菌體治療；細(xì)菌感染；臨床進(jìn)展

隨著時(shí)代的不斷進(jìn)步，醫(yī)療不斷發(fā)展的同時(shí)，細(xì)菌也在不斷地發(fā)展與增殖，普通的細(xì)菌尚可以用傳統(tǒng)的抗生素抵抗，但是隨著耐藥性的細(xì)菌不斷增多，傳統(tǒng)的抗生素已經(jīng)不足以幫助人們治療細(xì)菌感染，這在臨床治療上造成了不小的難題。噬菌體治療是在耐藥性細(xì)菌感染逐漸不受控制時(shí)漸漸被運(yùn)用到臨床治療上的。耐藥性的細(xì)菌感染對(duì)于臨床治療而言十分棘手，并且一度出現(xiàn)無(wú)藥可醫(yī)、束手無(wú)策的現(xiàn)象。因其耐藥的性質(zhì)，一般藥物對(duì)于這類(lèi)細(xì)菌來(lái)說(shuō)基本無(wú)用，而噬菌體是一種對(duì)特異性感染的細(xì)菌、真菌、放線(xiàn)菌等微生物的病毒[2]。噬菌體遺傳物質(zhì)和結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，一般需要寄生在細(xì)菌真菌等宿體內(nèi)。該研究對(duì)噬菌體治療細(xì)菌感染的臨床進(jìn)展作出研究，基于被動(dòng)治療與主動(dòng)治療的方式開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，現(xiàn)已取得不錯(cuò)的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

細(xì)菌感染從古至今都是人與動(dòng)物的常見(jiàn)疾病，在從前細(xì)菌感染是致死的主要原因之一，由此可見(jiàn)細(xì)菌感染治療的重要性。噬菌體是英國(guó)和法國(guó)于1915、1917先后發(fā)現(xiàn)，并實(shí)際運(yùn)用于細(xì)菌感染治療上。1934年美國(guó)報(bào)道噬菌體抗腸球菌感染成率高到百分之八十。而隨后也有公司對(duì)噬菌體作為商業(yè)性生產(chǎn)，這足以證明20世紀(jì)40代的時(shí)候，噬菌體治療細(xì)菌感染就能夠運(yùn)用于臨床治療上。但也隨著抗生素的出現(xiàn)，噬菌體逐漸淡出人們的視線(xiàn)[3]。

1.2 方法

抗生素有效地遏制了細(xì)菌感染，使得臨床治療得到了極大的便利。但是隨著近幾年耐藥性菌的大量出現(xiàn)，讓傳統(tǒng)的抗生素起不到應(yīng)有的療效，這樣也使得人們對(duì)于細(xì)菌感染變得束手無(wú)策，研究出能夠抵制耐藥性細(xì)菌感染的制劑，依然是迫在眉睫，所以人們又把目標(biāo)回到噬菌體身上。近幾年各國(guó)的研究者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明噬菌體治療細(xì)菌感染，足以給予一定的認(rèn)同，并且發(fā)現(xiàn)噬菌體治療細(xì)菌感染，在用藥時(shí)間和劑量上的限制相對(duì)較小[4]，因此，噬菌體治療細(xì)菌感染也被廣泛的運(yùn)用到臨床治療上。

2 噬菌體的研究成果

2.1 噬菌體的治療方法

當(dāng)前噬菌體控制細(xì)菌感染的主要方式包括主動(dòng)、被動(dòng)這兩種治療方式，主動(dòng)治療是指當(dāng)噬菌體感染細(xì)菌后，菌體不斷繁殖、分裂，并能夠自動(dòng)解體。被動(dòng)治療是指機(jī)體內(nèi)噬菌體多于細(xì)菌，其數(shù)量遠(yuǎn)超于細(xì)菌體，當(dāng)細(xì)菌吸收噬菌體后，細(xì)菌會(huì)發(fā)生裂解，從而可以到達(dá)治療的預(yù)期效果[5]。噬菌體的這兩種治療具有普通抗生素所達(dá)不到的效果，噬菌體的動(dòng)力學(xué)特性決定了其給藥途徑區(qū)別于傳統(tǒng)的抗生素治療方式。

2.2 噬菌體的給藥途徑

在噬菌體治療細(xì)菌感染的臨床治療中，噬菌體的給藥途徑一直是研究熱門(mén)，因?yàn)檫@與治療效果有著密不可分的關(guān)系。而在臨床治療中口服和注射，這兩種途徑是最常見(jiàn)的[6]?？诜删w制劑被廣泛認(rèn)為是治療腸胃細(xì)菌感染的最佳方式。但是要保證噬菌體在胃液高酸性環(huán)境中，保持活性需要特殊的方式，臨床治療時(shí)多會(huì)配合藥物進(jìn)行口服[7]。通過(guò)臨床治療表明，噬菌體能夠在機(jī)體內(nèi)被吸收并對(duì)其循環(huán)產(chǎn)生一定的作用，當(dāng)噬菌體停留在腸胃內(nèi)，這類(lèi)現(xiàn)象可能是因?yàn)槭删w的濃度與腸道的免疫能力有著密切相關(guān)的聯(lián)系，能夠相互產(chǎn)生作用，并得到滿(mǎn)意的效果。根據(jù)大量的研究數(shù)據(jù)表明，注射常被作為一種噬菌體給藥途徑，能夠起到不錯(cuò)的治療效果，通過(guò)注射能夠在最短時(shí)間內(nèi)讓噬菌體遍布機(jī)體各組織中，能夠?qū)Ω腥静课贿M(jìn)行有效治療。并且不同的注射方法，其相應(yīng)的治療效果也存在一定的差異，根據(jù)臨床試驗(yàn)證明，噬菌體濃度與其抗菌效果為正比的關(guān)系，同時(shí)，霧化吸入噬菌體的給藥途徑，這種方法對(duì)于治療肺部感染有良效。通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明噬菌體粉化后在4～22℃能具有未定性長(zhǎng)達(dá)三個(gè)月[8]。霧化吸入噬菌體在臨床上也可用于治療肺部感染，噬菌體制劑在局部外用也有成功的例子。

2.3 噬菌體的生物特性

自然分離的噬菌體具有獨(dú)特性，它對(duì)宿主非常的專(zhuān)一，這也是宿主選擇性太窄的問(wèn)題。研究表明可利用分子生物學(xué)的方式，將不同菌株的噬菌體放在一起，并且實(shí)驗(yàn)表明混合的噬菌體在很多方面都要優(yōu)于單一的噬菌體[9]。另外機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)于噬菌體的清除，也是治療上需要思考的問(wèn)題。機(jī)體免疫系統(tǒng)會(huì)分解、中和噬菌體讓其失去活性，為此需要找出降低噬菌體免疫性的方法。同時(shí)噬菌體也有轉(zhuǎn)倒毒素的時(shí)候，所以必須要選擇合適的噬菌體開(kāi)展臨床治療，因?yàn)槭删w的藥代動(dòng)力學(xué)要比傳統(tǒng)的復(fù)雜很多，也需要進(jìn)一步的研究探索。

3 噬菌體的臨床進(jìn)展

3.1 噬菌體制劑的研究現(xiàn)狀

在治療細(xì)菌感染時(shí)，活性噬菌體制劑存在一定的局限，為了提高噬菌體制劑的治療效果，通過(guò)提取此種噬菌體中的裂解酶，以其特異性來(lái)治療細(xì)菌感染。噬菌體裂解酶作為細(xì)胞壁裂解酶類(lèi)的物質(zhì)，能夠與細(xì)胞壁的糖基特異性結(jié)合，因?yàn)檫@種細(xì)胞壁的糖基特性，可以使其發(fā)揮作用。

噬菌體裂解酶作為近代中產(chǎn)生的一種抗菌劑，具有不可復(fù)制、定向操作、無(wú)細(xì)菌抗藥性影響的特點(diǎn)，這是噬菌體裂解酶與普通的噬菌體最大的區(qū)別，噬菌體裂解酶在治療細(xì)菌感染中能夠起到不錯(cuò)的治療效果，且此種治療方式比較穩(wěn)定、快速，安全性更高。當(dāng)前對(duì)噬菌體裂解酶的研究還存在許多亟待解決的問(wèn)題，還需對(duì)其進(jìn)行深入的研究和探討，尤其是噬菌體裂解酶的細(xì)胞壁識(shí)別位點(diǎn)的分子、分子基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)等方面的知識(shí)相對(duì)匱乏，但這又是解決噬菌體裂解酶如何降解細(xì)菌外膜的關(guān)鍵，所以研究噬菌體裂解酶有很長(zhǎng)的一段路程[10]。

3.2 噬菌體裂解酶制劑的局限性

噬菌體裂解酶制劑在臨床治療中存在一定的局限，此種局限性與活性噬菌體制劑相同，均是因?yàn)槎呤芷涮禺愋缘挠绊?。通過(guò)噬菌體裂解酶殺菌譜的擴(kuò)張，能夠改變這一結(jié)果，因此，還需對(duì)此進(jìn)行大量的研究與探索。許多研究數(shù)據(jù)表明，噬菌體裂解酶是N端的催化結(jié)構(gòu)及其催化結(jié)構(gòu)域較保守，而其特異性由C端的細(xì)胞壁結(jié)合結(jié)構(gòu)域所決定，通過(guò)不同噬菌體裂解酶結(jié)構(gòu)域間不斷作用，相互交換和重組，使其特異性、裂解性發(fā)生變化，經(jīng)過(guò)基因工程技術(shù)，對(duì)裂解酶的各大結(jié)構(gòu)域進(jìn)行交換、重組，擴(kuò)大其應(yīng)用范圍，使其裂解活性得到提升。由于噬菌體裂解酶的兩端是兩個(gè)獨(dú)立的結(jié)構(gòu)，我們?nèi)匀恍枰粩嗟匮芯颗c探索噬菌體裂解酶。

3.3 噬菌體裂解酶

純化的噬菌體裂解酶可以起到治療細(xì)菌感染和預(yù)防的作用[11]。2001年證實(shí)純化的噬菌體裂解酶在實(shí)驗(yàn)中顯示了良好的抗菌活性。為此噬菌體裂解酶的藥劑也相應(yīng)的生產(chǎn)，其中內(nèi)溶素是比較受關(guān)注的一種噬菌體裂解酶制劑。噬菌體的內(nèi)溶素有著很寬的抗菌譜，相比較它的抗菌作用而言更強(qiáng)。葡萄球菌是一種常見(jiàn)的細(xì)菌，易發(fā)生在人、動(dòng)物間，使機(jī)體受到感染，葡萄球菌易于借助各種渠道獲得耐藥性，因此，加大了治療葡萄球菌感染的難度。根據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，噬菌體裂解酶對(duì)此類(lèi)細(xì)菌的抗菌效果顯著。

4 發(fā)展前景

通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究和臨床治療，根據(jù)噬菌體和宿主菌的作用關(guān)系表明，烈性噬菌體相較于弱性噬菌體，更加具有治療細(xì)菌感染的效用。噬菌體在宿主菌體內(nèi)具有自我復(fù)制的能力，不能對(duì)噬菌體進(jìn)行合理的量化，對(duì)噬菌體的代謝動(dòng)力學(xué)也無(wú)法做出具體的解釋?zhuān)瑢?duì)其給藥途徑、治療方式等均存在許多問(wèn)題，由于缺乏明確的相關(guān)數(shù)據(jù)作為依據(jù)，只能得知在宿主菌體內(nèi)噬菌體發(fā)揮殺菌作用與機(jī)體的免疫系統(tǒng)密不可分。根據(jù)大量數(shù)據(jù)表明，噬菌體聯(lián)合中性粒細(xì)胞能夠具有更有效的治療結(jié)果，噬菌體在將來(lái)會(huì)是治療細(xì)菌感染主要的手段，并且能夠廣泛的運(yùn)用到臨床治療中。噬菌體的研究也會(huì)越來(lái)越具體化、細(xì)致化。

5 結(jié)語(yǔ)

在自然界中，噬菌體是一種廣泛存在的細(xì)菌病毒，也是細(xì)菌的天然殺手，在細(xì)菌性感染，多重耐藥性細(xì)菌的蔓延，讓我們處在無(wú)特效抗生素的危險(xiǎn)邊緣，研究出有效的抗菌劑已是迫在眉睫。多重耐藥性細(xì)菌感染治療方面，噬菌體比常規(guī)的抗生素有著較高的優(yōu)越性。通過(guò)幾年的不斷研究，目前已經(jīng)研發(fā)出比噬菌體裂解酶制劑能夠更好地抵抗耐藥性的細(xì)菌[12]，可是這些還不足以令我們停下研究的進(jìn)程，噬菌體制劑的研究仍然值得我們不斷地探索、突破。人類(lèi)文明不斷發(fā)展的過(guò)程中，細(xì)菌也是不斷發(fā)展的，若不能更好地找出對(duì)抗細(xì)菌直接、有效的方法，對(duì)于今后的臨床治療也是一項(xiàng)考驗(yàn)。通過(guò)近年來(lái)的臨床治療結(jié)果表明噬菌體在臨床使用時(shí)，其中仍然存在各種各樣的問(wèn)題，例如抗菌譜狹窄、給藥途徑、給藥劑量、全菌噬菌體的免疫原性及藥代動(dòng)力學(xué)等。噬菌體是細(xì)菌病毒，如若使用不當(dāng)也會(huì)帶來(lái)不可想象的結(jié)果。為了加強(qiáng)噬菌體治療細(xì)菌感染的安全性，使其能夠發(fā)揮出最大限度的治療效果，還需我們對(duì)其進(jìn)行大量的研究，尤其是噬菌體在機(jī)體中的藥代動(dòng)力學(xué)這一問(wèn)題，爭(zhēng)取讓噬菌體細(xì)菌感染治療方面取得更大地突破。

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1674-0742（2015）01（a）－0033-02

2014-11-24)

趙兵(1974-),男，布朗族，云南普洱人，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：感染性疾病，病毒性肝炎云。