楊合利 戴亮 李培 申潞艷 閆萬璞 范夢穎 陳克能

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌總數(shù)的80%-85%，其中早期NSCLC以手術為主，晚期NSCLC以化療及靶向治療為主，而局部進展期的N2-IIIa期NSCLC的治療則頗多爭議。N2-IIIa期NSCLC是一組異質性非常明顯的疾病，既有術后鏡下才發(fā)現(xiàn)的隱匿性N2，也有影像學上既已腫大的單站N2或多站N2，還包含了多站淋巴結融合成團的N2。Detterbeck等[1]認為可把N2-IIIa期患者分成預后不同的亞組，N2狀態(tài)不同預后迥異。根據(jù)2003年美國胸科醫(yī)師學院的分類標準[2]，將N2-IIIa期分為4類，IIIa1期指最后的病理檢查偶然發(fā)現(xiàn)的N2；IIIa2期指術中發(fā)現(xiàn)的單站N2；IIIa3期指術前分期（縱隔鏡、其他的淋巴結活檢或正電子發(fā)射計算機斷層顯像（positron emission tomography-computed tomography, PET/CT）發(fā)現(xiàn)的單站或多站N2；IIIa4期指巨塊或固定的多站N2（CT上短徑＞2 cm）。我們分析北大腫瘤醫(yī)院單醫(yī)生組肺癌前瞻性數(shù)據(jù)庫2000年1月-2013年6月1,290例NSCLC手術中病理分期為N2-IIIa期的121例患者，著重討論淋巴結轉移狀態(tài)與遠期預后的關系，探討影響N2-IIIa期患者遠期生存的因素。

1 材料和方法

1.1 患者資料 2000年1月-2013年6月本數(shù)據(jù)庫共有手術NSCLC 1,290例，其中根治性手術944例。入組標準：①有病理的原發(fā)性NSCLC；②按國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）/美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer, AJCC）2009年第7版TNM（tumor-node-metastasis, TNM）標準分期為N2-IIIa期患者；③術前排除腦、肝、骨、腎上腺轉移；④解剖性肺葉或葉以上切除；⑤R0切除；⑥行系統(tǒng)性淋巴結清掃，至少包括3站N2淋巴結（其中必須包括隆突下淋巴結）及3站N1淋巴結。排除標準：①圍手術期死亡；②嚴重合并癥；③既往惡性腫瘤病史者。符合條件者共121例。

1.2 臨床資料 全組121例，男性82例（67.8%），女性39例（32.2%）；年齡37歲-78歲，中位58歲；吸煙者60例（49.6%），不吸煙者61例（50.4%）。位于右肺上葉者42例（34.7%），右肺中葉者8例（6.6%），右肺下葉者28例（23.1%），左肺上葉者29例（24.0%），左肺下葉者14例（11.6%）。按2004年第4版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）肺癌組織學分類以及2012年肺腺癌新分類標準，鱗癌24例（19.8%），腺癌88例（72.7%），其他9例（7.4%，包括腺鱗癌4例，大細胞癌5例）；病理可見脈管癌栓者38例（31.4%），未見脈管癌栓者83例（68.6%）。按UICC/AJCC 2009年第7版TNM標準分期，T1者34例（28.1%），T2者76例（62.8%），T3者11例（9.1%）（表1）。

1.3 術前分期 包括胸部增強CT、頸部及鎖骨上區(qū)B超、腹部B超、氣管鏡、頭顱增強MRI及骨掃描。2008年以后部分患者除以上檢查外還行PET/CT進行分期（41例），其中縱隔鏡分期者10例。

1.4 N2-IIIa期分類 根據(jù)N2轉移站數(shù)分為單站N2與多站N2。根據(jù)2003年美國胸科醫(yī)師學院的分類標準[2]，將N2-IIIa期分為4類，IIIa1期指最后的病理檢查偶然發(fā)現(xiàn)的N2；IIIa2期指術中發(fā)現(xiàn)的單站N2；IIIa3期指術前分期（縱隔鏡、其它的淋巴結活檢或PET/CT）發(fā)現(xiàn)的單站或多站N2；IIIa4期指巨塊或固定的多站N2（CT上短徑＞2 cm）。

1.5 手術與淋巴結清掃 均為解剖性R0切除，2008年前常規(guī)剖胸44例（36.4%）；之后為微創(chuàng)入路共77例（63.6%）。行肺葉切除者87例（71.9%），復合肺葉切除者22例（18.2%），支氣管/和肺血管袖狀切除及成型者8例（6.6%），全肺切除者4例（3.3%）。右肺常規(guī)清掃2R、4R、7、8R、9R、10R-13R組淋巴結；左肺常規(guī)清掃2L、4L、5、6、7、8L、9L、10L-13L組淋巴結，第12組與第13組淋巴結隨所切肺葉共同送檢。

1.6 圍手術期化療 術前新輔助化療40例（33.1%），其中37例為術前病理明確或PET/CT診斷為N2；術后化療93例（76.9%）。圍手術期化療方案為第三代化療藥加含鉑兩藥方案，以TP方案為主（紫杉醇175 mg/m2d1+順鉑75 mg/m2d1-d3，21 d為1個周期）。

1.7 隨訪 門診復查為主，術后2年內每3個月1次，3年-5年每半年1次，5年以后每年1次。復查包括胸部增強CT、頭顱增強核磁共振（magnetic resonance imaging, MRI）/CT、全身骨掃描、鎖骨上區(qū)及腹部超聲。必要時行支氣管鏡及全身PET/CT。對未及時來門診就診者給予電話隨訪，門診及電話隨訪記錄患者生存狀態(tài)，有無復發(fā)轉移及復發(fā)轉移部位，并錄入肺癌數(shù)據(jù)庫。本組隨訪以手術時間為起始時間，截止日期為2014年5月1日或死亡，隨訪率96.9%；中位隨訪時間29.4個月（6.2-111.7）。

1.8 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0（Chicago, IL, USA）統(tǒng)計軟件，采用Kaplan-Meier法計算生存并繪制生存曲線，選用Log-rank檢驗。將單因素有統(tǒng)計學意義或存在差異趨勢的因素進行多因素Cox回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 121例N2-IIIa期NSCLC患者臨床資料Tab 1 Clinical characteristics of 121 patients with pathological N2-IIIa NSCLC

2 結果

2.1 N2分類 全組病理單站N2者79例（65.3%），多站N2者42例（34.7%，2站N2者30例，3站N2者8例，4站N2者4例）；IIIa1/a2期者42例（34.7%），IIIa3/a4期者79例（65.3%）。

2.2 單因素分析結果 全組5年生存率為43.6%，中位生存時間50.3個月。分層顯示單站N2與多站N2的5年生存率分別為58.3%和25.5%（P=0.001，圖1）；IIIa1/a2期者與IIIa3/a4期者5年生存率分別為52.7%和38.4%（P=0.020，圖2）。腺癌（n=88）中位生存時間為59.8個月（45.8-73.8），非腺癌（n=33）中位生存時間為26.7個月（7.2-46.3），似乎腺癌要好于非腺癌者，但未達到統(tǒng)計學差異（P=0.057）；無脈管癌栓者（n=83）中位生存時間為61.2個月（46.3-76.1），有脈管癌栓者（n=38）中位生存時間為31.9個月（12.5-51.2），未達到統(tǒng)計學差異（P=0.089）。性別、年齡分層、吸煙、圍手術期化療、pT分期、腫瘤大小等因素并非本組預后因素（表2）。

表2 121例 N2-IIIa期NSCLC患者單因素生存分析Tab 2 Univariate analysis of N2-IIIa NSCLC patients for identifying prognostic factors

2.3 多因素分析結果 本組研究單因素分析顯示僅N2淋巴結轉移狀態(tài)是影響預后的因素，但考慮到吸煙、圍手術期化療、脈管癌栓，腫瘤大小為臨床普遍認可的影響預后因素，故也一并納入到多因素Cox回歸分析中。結果顯示：以上因素中，僅單站N2轉移（HR=0.326, 95%CI: 0.186-0.572,P＜0.001）與IIIa1/a2期（HR=0.494, 95%CI: 0.259-0.941,P=0.032）是影響N2-IIIa期患者術后遠期生存的獨立因素（表3）。

3 討論

N2-IIIa期NSCLC約占NSCLC的20%-30%，分期屬于T1-3N2M0。目前認為該期存在異質性，既有術后鏡下才發(fā)現(xiàn)的隱匿性N2，也有影像學上已腫大的單站N2或多站N2，還包含了多站縱隔淋巴結融合成團的N2。如何篩選優(yōu)勢人群以采取包括手術、化療、放療在內的綜合治療是目前研究的熱點和難點。比較普遍的觀點認為，多站N2及融合成團的巨塊型N2病變（短徑＞2 cm）預后差，5年生存率僅5%-25%，應以同步放化療為宜。而隱匿性或單站N2往往存在手術完整切除可能，其預后更接近N1，在圍手術期化療的協(xié)同作用下，5年生存率可達45%[3]。完整切除腫瘤（R0）是獲得長期生存的關鍵，評估完整切除者的可行性，尤其是肺葉切除即可完全切除腫瘤者，預后較好；而無法完整切除者（R1和R2），療效不佳。Decaluwé等[4]N2-IIIa期NSCLC者R0切除后中位生存時間和5年生存率分別為49個月和43%，而R1和R2切除則分別為17個月和19.9%。Albain等[5]R0肺葉切除者預后明顯優(yōu)于放療者，中位生存時間分別為33.6個月和21.7個月（P=0.002），5年生存率分別為36%和18%。Koshy等[6]匯總N2-IIIa期NSCLC不同治療的結果，誘導放化療+肺葉切除（R0）的5年生存率為33.5%，肺葉切除+術后輔助治療為20.3%，同期放化療為10.9%，以誘導放化療+肺葉切除（R0）組效果最好。本組均為R0切除，5年生存率為43.6%，中位生存時間50.3個月，由此可見，N2-IIIa期者經(jīng)嚴格術前分期，挑選可完整切除者，并給與適當全身治療，能獲得令人滿意的遠期療效。

術中或術后病理發(fā)現(xiàn)N2和單站N2手術預后較好N2的不同情況決定不同的預后，故應對N2行進一步分組。Sloan-Kettering腫瘤中心Martini等[7]較早提出這一差異，單純手術的400例N2者，術前即高度懷疑為N2者5年生存率為9%；而術前無N2期病變證據(jù)者5年生存率為34%。Andre等[8]再次確認臨床N2術后5年生存率為7%，鏡下N2的5年生存率為29%，其中單站的鏡下N2達34%。

Casali等[9]183例N2-IIIa期NSCLC術后全組5年生存率為20%，偶然N2者5年生存率為35.4%，臨床N2者5年生存率為17.4%，單站N2者5年生存率為23.8%，多站N2者為14.7%。Riquet等[10]586例N2-IIIa期NSCLC中單站N2的5年生存率為32.2%，多站N2的5年生存率為19%，多站非融合N2的5年生存率為34%，融合N2者為13%。本組單站N2者（n=79, 65.3%）的5年生存率為58.3%，多站N2者（n=42,34.7%）為25.5%（P=0.001）。IIIa1/a2期者（n=42, 34.7%）5年生存率為52.7%，IIIa3/a4期者（n=79, 65.3%）為38.4%（P=0.020）。單站N2完整切除的預后要好于多站N2者，生存更接近于N1期患者的預后；IIIa1/a2期患者預后亦要優(yōu)于IIIa3/a4期患者。

既往研究[11]表明N2-IIIa期NSCLC患者行單純手術療效不佳，5年生存率僅為15%-20%，而以手術為主的多學科綜合治療尤其是圍手術期化療能提高患者的遠期生存。對于N2-IIIa期NSCLC新輔助化療的爭論由來已久，最早的III期隨機臨床試驗是上世紀90年代由Rosell報道[12]，比較了新輔助化療聯(lián)合手術與單純手術的遠期療效，術前化療中位生存期高于單一手術，分別為20個月與10個月（P＜0.05）。Burdett等[13]的薈萃分析（n=2,385）表明，新輔助化療可降低Ia期-IIIa期患者10%的遠處復發(fā)率，提高5%的5年生存率。

表 3 N2-IIIa期NSCLC多因素Cox回歸分析Tab 3 Multivariate analysis of N2-IIIa NSCLC patients for identifying prognostic factors

圖1 單站N2與多站N2 NSCLC患者（n=121）的Kaplan-Meier生存曲線，P=0.001。Fig 1 Survival curves of patients with single station station N2 and multiple station N2. There was significant difference in 5-yr cumulative survival between the two groups (P=0.001).

圖2 Ⅲa1/a2期與Ⅲa3/a4期NSCLC患者（n=121）的Kaplan-Meier生存曲線，P=0.020。Fig 2 Survival curves of patients with Ⅲa1/a2 and Ⅲa3/a4. There was significant difference in 5-yr cumulative survival between the two groups (P=0.020).

2003年后的國際肺癌輔助化療試驗（International Adjuvant Lung Cancer Trial, IALT）、加拿大國立癌癥研究所試驗（Canada National Cancer Institute, JBR10）、諾維本輔助化療的國際試驗（Ajuvant Navelbine International Trialist Association, ANITA）、美國腫瘤和白血病B組9633臨床試驗（Cancer and Leukemia Group B9633,CALGB9633）、肺癌的順鉑輔助化療評估（Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation, LACE）薈萃分析等逐步確立了術后輔助化療的地位[14-18]。本組患者有82.6%（100/121）進行了圍手術期的化療，其中新輔助化療40例（33.1%），輔助化療93例（76.9%）。行新輔助化療者中位生存時間39.7個月，而未行新輔助化療者中位生存時間53.4個月，兩者無明顯差異（P=0.329），看似新輔助化療并未帶來生存獲益，而且中位生存時間更短，但進一步分析發(fā)現(xiàn)本組新輔助化療者多為治療前即明確為N2病變者，即IIIa3期/IIIa4期者占92.5%（37/40），因此這一結果需要慎重解釋；相反，本組總生存較好的原因中，與絕大多數(shù)患者（82.6%）接受了圍手術期含鉑方案化療不無關系。

綜上，N2-IIIa期NSCLC是一組異質性非常明顯的疾病，其中單站N2轉移者預后好于多站N2轉移者，IIIa1/a2期患者預后好于IIIa3/a4期患者。高選擇性N2-IIIa期NSCLC患者采取以外科手術為主的多學科綜合治療可獲得較滿意的遠期生存。