宋敏　王建寧　孟慶齊等

[摘要] 多發(fā)性骨髓瘤（MM）伴椎管浸潤臨床罕見，治療困難，目前國內(nèi)外尚無推薦的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，僅見個案報道，預(yù)后差?；?、手術(shù)、放療為基本的治療手段。本文總結(jié)分析2例MM伴椎管浸潤病例的臨床診療過程、療效及病程的進(jìn)展情況，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步加深對MM伴椎管浸潤的診療認(rèn)識。及早發(fā)現(xiàn)、診斷和個體化治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵，患者一旦出現(xiàn)截癱，治療效果差，進(jìn)展迅速，預(yù)后極差。

[關(guān)鍵詞] 多發(fā)性骨髓瘤；椎管浸潤；化療；手術(shù)；放療

[中圖分類號] R733.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）08（c）-0153-05

[Abstract] Multiple myeloma （MM） with intraspinal invasion is very rare in clinic， which is difficult to treat. No standard treatments are recommended at home and abroad， and only case report can be found， which is poor prognostic. Chemotherapy， operation and radiotherapy are the basic treatments. To further deepen the understanding of the diagnosis and treatment of MM complicated by spinal infiltration， clinical practice， curative effect and course of disease progression of two cases of MM complicated with spinal infiltration are summarized and analyzed， and pertinent literature is reviewed. Early detection， diagnosis and individualized treatment are thought to be critical in improving prognosis. Once paraplegia happened in patients， the therapeutic efficacy and prognosis would be very poor， and the disease progression would be rapid.

[Key words] Multiple myeloma； Spinal infiltration； Chemotherapy； Operation； Radiotherapy

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞的惡性克隆性增殖性疾病，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%。隨著社會老年化進(jìn)程，其發(fā)病率逐漸上升。絕大多數(shù)MM患者骨髓瘤細(xì)胞局限于骨髓和骨，臨床上常表現(xiàn)為廣泛的溶骨性病變或骨質(zhì)疏松、高鈣血癥、腎功能損害和貧血等，但臨床上可見疾病初發(fā)或疾病過程中時有髓外浸潤的表現(xiàn)[1-2]，是MM預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)后因素[3]。MM伴椎管浸潤的病例非常罕見[4]，預(yù)后極差。及早發(fā)現(xiàn)、診斷和個體化治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵，患者一旦出現(xiàn)截癱，治療效果差，進(jìn)展迅速，預(yù)后差。本文報道2例MM伴椎管浸潤病例的臨床表現(xiàn)、相關(guān)治療過程及疾病的進(jìn)展情況，希望能為臨床工作者的診治帶來一定的啟發(fā)。

1 臨床資料

病例1：患者，女性，62歲，主因“乏力、骨痛3年，雙下肢癱5個月，上腹痛3個月”于2013年11月1日入院。患者入院3年前無明顯誘因出現(xiàn)乏力、胸壁骨痛漸加重，2011年3月28日入南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）消化科查胸部CT+上腹部CT示：兩側(cè)多發(fā)肋骨破壞、骨折，胸骨及胸椎、肩胛骨骨質(zhì)破壞改變，轉(zhuǎn)入我院血液科（以下簡稱“我科”）。血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）4.1×109/L，血紅蛋白（HB）71.0 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）181×109/L。球蛋白：29.2 g/L，乳酸脫氫酶（LDH）：245 U/L，腎功能正常。IgA：0.26 g/L，IgG：9.47 g/L，IgM：0.24 g/L。血清輕鏈κ：2.51 g/L，血清輕鏈λ：1.15 g/L。尿輕鏈κ：7.76 mg/L，尿輕鏈λ < 3.66 mg/L。免疫固定電泳提示KAP鏈陽性。骨髓細(xì)胞學(xué)示：粒系、紅系、巨核系三系增生骨髓象，漿細(xì)胞占1.2%，異形性明顯，可見三核漿細(xì)胞，網(wǎng)狀細(xì)胞易見，成熟紅細(xì)胞輕度緡錢狀。骨髓活檢：骨髓增生活躍，網(wǎng)染輕度纖維組織增生，局灶漿細(xì)胞聚集。左側(cè)第10肋骨病灶活檢病理免疫組化：CD38+，CD138+，LCA+，CD3-，CD20-，CD45RO灶性+，CD79α-，PAX5-，MPO-，TDT-，CD99-，CKpan-，EMA-，S-100-，DES-，VIM+-，MyoD1-，間皮細(xì)胞-，Syn-，CgA-。PET-CT提示多發(fā)性骨破壞。診斷：多發(fā)性骨髓瘤κ輕鏈型Ⅲ期A組，于2011年4月22日、5月13日、6月7日、7月6日應(yīng)用硼替佐米+地塞米松（PD）方案化療4個療程，具體：地塞米松20 mg，第1～4、8～11天；硼替佐米2 mg，第1、4、8、11天。然后檢查免疫固定、血清蛋白電泳、PET-CT等達(dá)CR，因經(jīng)濟(jì)原因未再予以硼替佐米治療，予干擾素維持治療。2013年2月出現(xiàn)左下肢疼痛麻木漸加重，住院查尿輕鏈κ 8.74 mg/L，尿輕鏈λ < 3.66 mg/L。IgA 1.53 g/L，IgG 11.70 g/L，IgM 0.61g/L。血輕鏈κ 3.17g/L，輕鏈λ 1.21 g/L。免疫固定電泳：IgG陰性、IgA陰性、IgM陰性、κ陰性、λ陰性。但CT提示骨質(zhì)密度異常，左側(cè)腹膜后及盆腔內(nèi)占位，漿細(xì)胞瘤？考慮MM髓外復(fù)發(fā)，2013年3月11日開始局部放療，總照射劑量為45 Gy，放療結(jié)束后予以復(fù)查PET-CT：局部腫塊消退，腹腔臟器見多發(fā)高代謝影。2013年4月24日、5月14日再次應(yīng)用PD方案化療。2013年5月23日突發(fā)雙下肢癱瘓，大小便不能控制，復(fù)查椎體磁共振示胸9～腰4腫塊，壓迫脊髓，考慮骨髓瘤椎管內(nèi)浸潤，暫?；?，放療科會診后行局部放療：胸9～腰4髓內(nèi)病灶區(qū)域，總劑量：36 Gy。2013年6月15日（圖1）復(fù)查磁共振提示：椎管內(nèi)腫塊范圍較前2013年5月24日范圍略有縮小。放療期間出現(xiàn)上腹痛漸加重及上消化道出血，CT示：胃壁彌漫性、均勻性增厚。2013年7月2日予以胃鏡檢查示：胃底黏膜僵硬，可見黏膜潰爛，胃體大彎側(cè)黏膜僵硬伴潰爛，質(zhì)脆易出血，胃竇黏膜充血水腫，黏膜面稍粗，欠平整。免疫組化：Ki-67 90%+，CD38+，CD138+，LCA-，CD3-，CD5-，CD20-，CD45RO-，CD79α-，PAX5-，BCL-2+，BCL-6-，Mum-1+，Syn-，CgA-，CD30-，CD10-，CynlinD-（胃體黏膜）結(jié)合免疫組化，示漿細(xì)胞腫瘤。與家屬溝通，因患者一般情況欠佳，截癱，長期臥床，家屬拒絕手術(shù)治療，自2013年7月9日開始應(yīng)用2個療程硼替佐米+地塞米松+吡柔比星（TPD）方案化療，骨髓抑制明顯，患者化療開始后曾有下肢、臀部淺表感覺（疼痛、麻木感）出現(xiàn)，然后再次消退。但兩次復(fù)查CT示胃壁彌漫性、均勻性增厚未見明顯好轉(zhuǎn)，效果欠佳，2013年9月予以胃區(qū)局部放療，總劑量為36 Gy。2013年10月6日，患者漸出現(xiàn)臀部，繼背、胸部等全身多發(fā)無痛性皮下結(jié)節(jié)并進(jìn)行性增大，病理仍為骨髓瘤浸潤。2013年10月12日行雷那度胺+地塞米松（RD）方案化療，效果欠佳。繼予以小腸內(nèi)插管腸內(nèi)營養(yǎng)，長期導(dǎo)尿。病程中反復(fù)肺部感染、尿路感染，抗感染治療好轉(zhuǎn)并止痛對癥處理?；颊咦詈笠淮斡?013年11月1日入院時體格檢查：神清，精神萎，貧血貌，全身皮膚黏膜未見明顯黃染及出血點(diǎn)，臀部可見兩處皮下結(jié)節(jié)。鞏膜無黃染，胸廓無畸形，兩側(cè)肋骨有壓痛，左側(cè)為著，腹膨隆，劍突下壓痛+，肝脾肋下未及，兩下肢Ⅱ度可凹性水腫。雙下肢癱瘓，肌力0級。入院診斷：MM；椎管內(nèi)、腹腔內(nèi)、胃、皮下浸潤；截癱，低蛋白血癥。患者入院后繼續(xù)對癥支持治療，2013年11月2日起出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，予以抗感染、抗真菌、止痛、補(bǔ)液等對癥處理效果欠佳，于2013年11月13日終因循環(huán)呼吸衰竭死亡。

病例2：患者，男性，77歲，主因“反復(fù)雙下肢乏力1年余，雙下肢癱5個月”于2010年3月22日入院?；颊?009年2月因外傷出現(xiàn)背部疼痛，雙下肢乏力、麻木，后癥狀逐步加重。2009年4月來我院行胸椎磁共振平掃：胸2～7椎體水平椎管內(nèi)硬膜外、右側(cè)椎旁、胸腔腫塊。胸3～10、12椎異常信號。腰椎平掃：①腰椎退行改變，②腰4～5椎間盤突出，③腰3～4、腰5、骶1椎間盤膨隆，④腰4椎體滑脫。胸椎磁共振增強(qiáng)（圖2）：胸2～7椎體水平椎管內(nèi)硬膜外，胸2～4椎體水平胸腔后壁、胸5～11椎體，部分胸椎、肋骨異常信號，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能，建議穿刺活檢。于2009年5月14日在全身麻醉下行椎管減壓和占位切除術(shù)。術(shù)中見腫塊呈長條形約1.5 cm×10 cm，暗褐色，血供豐富，邊界清，包膜尚完整，位于硬膜外，壓迫胸3～7節(jié)段脊髓，使之變扁。手術(shù)完整摘除腫塊，見受壓脊髓隆起。術(shù)后病理示：漿細(xì)胞骨髓瘤，免疫組化CD38+、CD138+，ECT示多處骨破壞。骨髓漿細(xì)胞10.8%，幼稚漿細(xì)胞易見。血常規(guī)：WBC 3.9×109/L、HB 119.0 g/L、PLT 187×109/L。β-MG：4.46 mg/L，尿輕鏈正常。IgA：11.6 g/L，IgG：3.55 g/L，IgM：0.28 g/L。輕鏈κ增高為主，免疫固定電泳示IgA、κ陽性，診斷“多發(fā)性骨髓瘤IgA、κ型Ⅲ期A組，伴胸椎椎管內(nèi)、胸腔后壁、右側(cè)胸壁浸潤”。因經(jīng)濟(jì)原因未能使用硼替佐米及其他強(qiáng)烈的靜脈用藥全身化療，分別于6、7月予以TMD方案化療，具體為：沙利度胺200 mg，1次/d，馬法蘭10 mg/d，第1～4天，地塞米松20 mg，第1～4天?；颊唠p下肢乏力好轉(zhuǎn)，后患者家屬未同意繼續(xù)聯(lián)合化療。2009年10月患者再次出現(xiàn)雙下肢乏力，椎體磁共振胸椎平掃：第6、8、9、10胸椎椎體內(nèi)見多發(fā)小圓形異常信號，胸8～10椎水平椎管內(nèi)脊髓后方見條形等T1等T2信號，相應(yīng)水平胸髓受壓；諸椎間盤未見膨隆或突出；椎間隙不窄；骨性椎管無狹窄。印象：胸椎多發(fā)異常信號伴椎管內(nèi)占位，符合MM表現(xiàn)。2009年10月19日在全身麻醉下行胸椎管內(nèi)骨髓瘤摘除術(shù)，術(shù)中見胸8～10椎椎板多發(fā)性“魚肉樣”病灶，該節(jié)段椎管內(nèi)見5 cm ×2.5 cm ×2 cm大小、不規(guī)則腫塊，位于硬膜背側(cè)，呈暗紅色，未見明顯包膜，邊界尚清楚，與硬膜輕度粘連，壓迫胸段脊髓。手術(shù)沿腫塊分離粘連，完整摘除腫塊。見脊髓減壓充分。手術(shù)順利，但術(shù)后出現(xiàn)下肢癱瘓，予以抗感染、補(bǔ)液、消腫、營養(yǎng)神經(jīng)及高壓氧等對癥處理，并于2009年11月24日～12月21日予胸1～12椎放療，40.5 Gy（20次）。雙下肢肌力1～2級，足趾活動可，出院。術(shù)后病理仍示漿細(xì)胞骨髓瘤。后未繼續(xù)治療在家。2010年3月22日入院時一般情況差，進(jìn)食少，消瘦明顯。大小便失禁。查體：神清，惡液質(zhì)，臀部壓瘡，雙下肢肌力0級。血常規(guī)：WBC 5.3×109/L，HB 64.0 g/L，PLT 80×109/L。球蛋白> 60 g/L，IgA 28 g/L，診斷：MM，截癱，2型糖尿病，惡病質(zhì)，壓瘡。一般情況差，不能耐受化療，家屬放棄積極治療，于2010年4月4日終因循環(huán)呼吸衰竭死亡。

2 討論

MM是漿細(xì)胞在骨髓中呈惡性克隆增生的疾病，合并有髓外浸潤的MM患者治療困難，預(yù)后差，尤其在使用造血干細(xì)胞移植、沙利度胺治療后[5-7]。合并有椎管浸潤的患者，非常罕見，常見于伴其他部位髓外浸潤者，治療更棘手，預(yù)后更差，對這類患者目前國內(nèi)外尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[8-10]。

鐘玉萍等[11]分析2007～2009年北京朝陽醫(yī)院10例MM伴椎管浸潤住院患者中有8例患者在診斷MM時就是以髓外漿細(xì)胞瘤為主要表現(xiàn)，主要采取的方法為手術(shù)及化療。2例患者行手術(shù)治療后再進(jìn)行化療（1例硼替佐米+VAD方案，1例MP+雷利度胺），8例患者單純接受化療（DECP方案），他們認(rèn)為盡早手術(shù)對患者的神經(jīng)功能恢復(fù)有一定的幫助，但一旦出現(xiàn)脊髓壓迫截癱，即使手術(shù)取出腫物，完全恢復(fù)的可能性也很小。主要治療以全身化療為主。對于疾病進(jìn)展后出現(xiàn)髓外浸潤的患者，傳統(tǒng)化療方案往往難以奏效，而要選擇二線藥物或新的藥物。國外有類似報道，以PD方案治療MM伴髓外浸潤取得了較好的療效[12]。Li等[13]研究早期診斷的重要性，治療對傳統(tǒng)藥物療效不佳，而對包括新藥方案，如含硼替佐米的方案等有較好的反應(yīng)。對有累及神經(jīng)根癥狀的患者，建議盡可能早期實(shí)行手術(shù)切除腫塊，解除脊髓受壓，改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量。

復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，目前關(guān)于椎管減壓術(shù)治療MM合并脊髓壓迫癥多為個案報道，對于其預(yù)后及生活質(zhì)量改善的研究分析較少且無統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)支持[14-15]。石磊等[16]總結(jié)北京2006～2012年積水潭醫(yī)院MM合并脊髓壓迫癥患者28例，患者均行化療，其中以硼替佐米為主的方案聯(lián)合化療10例，阿霉素/吡喃阿霉素+長春新堿/長春地辛+地塞米松（NCP）方案化療11例，以馬法蘭為主的方案聯(lián)合化療7例，其中7例在化療后進(jìn)行脊髓壓迫部位的放療。根據(jù)是否進(jìn)行椎管減壓術(shù)分為椎管減壓術(shù)組13例、非手術(shù)組15例，隨訪12個月，椎管減壓術(shù)組與非手術(shù)組的Frankel分級和美國東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)（ECOG-PS）的生活質(zhì)量明顯改善率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。他們認(rèn)為，椎管減壓術(shù)雖能在術(shù)后緩解患者的脊髓壓迫癥狀，但并不能使聯(lián)合化療的MM合并脊髓壓迫癥患者預(yù)后及生活質(zhì)量得到進(jìn)一步改善，且椎管減壓術(shù)及其并發(fā)癥有可能導(dǎo)致延誤放、化療時機(jī)，增加感染風(fēng)險；以急性脊髓壓迫癥初診者在未明確MM診斷前，進(jìn)行以腫物切除明確病理診斷同時進(jìn)行減壓治療為目的的手術(shù)，可作為確診及緩解急性壓迫的手段，可先于聯(lián)合化療進(jìn)行；明確診斷MM合并脊髓壓迫癥的初治病例和由于MM病情進(jìn)展而造成的脊髓壓迫癥復(fù)發(fā)患者，則應(yīng)首選聯(lián)合化療作為治療方案。本組病例2為首診因出現(xiàn)早期脊髓壓迫癥狀就診，即發(fā)現(xiàn)椎管內(nèi)腫塊，胸外科行椎管減壓和占位切除術(shù)，結(jié)合術(shù)后病理、影像學(xué)、骨髓細(xì)胞學(xué)、血清學(xué)等相關(guān)檢查診斷：多發(fā)性骨髓瘤IgA、κ型，予TMD方案化療2個療程，效果佳，經(jīng)濟(jì)原因未能堅(jiān)持治療。從病程開始發(fā)現(xiàn)早期的脊髓壓迫癥狀始至死亡總病程約13個月，手術(shù)聯(lián)合全身化療2個療程，治療效果佳，蜜月期持續(xù)達(dá)5個月，再次出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀，椎管內(nèi)新病灶，手術(shù)治療輔以局部放療，效果差，5個月后死亡。

MM伴椎管內(nèi)浸潤，預(yù)后差，進(jìn)展快，治療困難，診治過程中應(yīng)密切觀察、詢問患者的不適癥狀，尤其神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，部分患者早期或僅有腰背部不適等主述，應(yīng)引起重視，早期予以影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶，早期積極治療，盡可能地提高患者的生活質(zhì)量，通過積極、多方案的聯(lián)合治療，延長患者生存期。部分MM患者出現(xiàn)椎管內(nèi)浸潤的臨床表現(xiàn)常為急性脊髓壓迫癥狀加重的出現(xiàn)，迅速出現(xiàn)截癱，出現(xiàn)肢體感覺的異常，24 h內(nèi)即出現(xiàn)截癱，發(fā)展非常迅速。本組病例1即為出現(xiàn)肢體感覺的異常迅速出現(xiàn)截癱。該患者為多發(fā)性骨髓瘤輕鏈κ型Ⅲ期A組，行PD方案治療達(dá)完全緩解（CP）后予干擾素維持，隨訪，免疫固定電泳陰性?；颊逷D方案治療后1.5年始出現(xiàn)髓外浸潤，首先發(fā)現(xiàn)腹腔腫塊，予局部放療后再次PD方案化療，化療過程中出現(xiàn)突發(fā)截癱，大小便失禁，磁共振提示胸椎和腰椎椎管內(nèi)浸潤，壓迫脊髓，家屬放棄手術(shù)治療，予放療效果欠佳，放療中、后相繼出現(xiàn)胃部及皮下骨髓瘤浸潤，予TPD、RD等方案化療效果欠佳。患者總體病程近3年，出現(xiàn)截癱至死亡時間恰為5個月。

此外，筆者還收治1例67歲男性患者，為輕鏈型復(fù)發(fā)患者，M2方案治療達(dá)CR，隨診半年后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后治療過程中，一出現(xiàn)下肢麻木立即出現(xiàn)雙下肢截癱，因該患者曾行心臟支架術(shù)（Firebird2），該支架類型不能行磁共振檢查，僅予以CT檢查，因CT對椎管內(nèi)浸潤影像學(xué)診斷的敏感性較差，未能發(fā)現(xiàn)有椎管內(nèi)的占位表現(xiàn)，但該患者疾病進(jìn)展迅速，數(shù)天內(nèi)即因心力衰竭死亡。盡管沒有影像學(xué)的診斷依據(jù)，結(jié)合病史及臨床，仍應(yīng)考慮患者椎管內(nèi)占位引起的截癱可能。亦符合MM伴椎管內(nèi)浸潤一旦出現(xiàn)截癱預(yù)后極差，治療效果差。同時提示考慮椎管內(nèi)占位檢查應(yīng)以磁共振為主，CT可能不能完全反映椎管內(nèi)占位的情況。

總之，對MM患者應(yīng)密切觀察病情變化，如早期的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，及早發(fā)現(xiàn)MM髓外浸潤的可能，并及早發(fā)現(xiàn)椎管內(nèi)浸潤的可能性，早期根據(jù)患者的具體情況，制訂相應(yīng)的治療方案，以改善患者預(yù)后[17]。MM髓外復(fù)發(fā)治療仍無標(biāo)準(zhǔn)方案，有報道，含來那度胺、硼替佐米等多藥聯(lián)合方案可能對髓外復(fù)發(fā)的MM患者治療有效[3，18-19]，但都基于個案報道。早期使用含硼替佐米的治療方案并不能降低髓外復(fù)發(fā)率[20-22]，本組病例結(jié)果與之符合。MM伴椎管內(nèi)浸潤目前的研究都基于個案報道和回顧性分析，因此更多的前瞻性臨床研究將有助于探索最合適的治療方案。

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（收稿日期：2015-04-14 本文編輯：李亞聰）