劉 琰，張 虹，周進(jìn)才

在心血管疾病中，心律失常具有較高的發(fā)病率和潛在的死亡危險(xiǎn)［1］。通常，患有慢性心力衰竭、心肌肥厚、心肌缺血等存在器質(zhì)病變的心臟病患者易發(fā)生心律失常，但是，心臟無(wú)明顯器質(zhì)病變的心臟病患者發(fā)生心律失常的概率也很高。臨床研究顯示，傳統(tǒng)的抗心律失常藥物僅有30%～60%對(duì)心律失常有效［2］，并且效果一般。研究表明，藥物聯(lián)合應(yīng)用可提高抗心律失常作用［3，4］。

參松養(yǎng)心膠囊（SSYX）具有益氣養(yǎng)陰，活血通絡(luò)，清心安神之功效。主要適用于治療氣陰兩虛，心絡(luò)瘀阻引起的冠心病室性早搏，癥見(jiàn)心悸不安、氣短乏力，動(dòng)則加劇，胸部悶痛，失眠多夢(mèng)，盜汗，神倦懶言等。其主要成分包括人參、丹參、土鱉蟲(chóng)、黃連、南五味子、龍骨等12味中藥材。鹽酸富馬酸比索洛爾（BIS）主要用于原發(fā)性高血壓、心絞痛的治療。研究報(bào)道，臨床上常使用SSYX和BIS治療冠心病并發(fā)室性心律失常觀(guān)察［5］、無(wú)器質(zhì)性心臟病陣發(fā)性房顫［6］、圍絕經(jīng)期綜合征［7］、老年性室性早搏［8］等疾病。由此可見(jiàn)，臨床上使用SSYX聯(lián)合BIS治療心律失常已成為比較成熟的治療方案，但是，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用還未見(jiàn)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。因此，本研究通過(guò)烏頭堿及哇巴因誘導(dǎo)大鼠及豚鼠實(shí)驗(yàn)性心律失常模型，觀(guān)察SSYX輔助BIS對(duì)抗心律失常的作用，為臨床聯(lián)合應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1．1 材料及動(dòng)物

1．1．1 實(shí)驗(yàn)藥品 參松養(yǎng)心膠囊購(gòu)自北京以嶺藥業(yè)，批號(hào)：20140517，實(shí)驗(yàn)時(shí)以0．5%羧甲基纖維素鈉（CMC－Na）溶液配制成所需濃度；鹽酸富馬酸比索洛爾片購(gòu)自北京市華素制藥股份有限公司，批號(hào)：20140206，實(shí)驗(yàn)時(shí)以0．5%CMC－Na溶液配制成所需濃度。1．1．2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 Wistar大鼠， 雄性， 體重190～210 g，由吉林大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號(hào)：SCXK（吉）2007－0003；EWG／B 豚鼠，雌雄各半，體重350－390g，由長(zhǎng)春高新醫(yī)學(xué)動(dòng)物研究中心供給，合格證號(hào)為：醫(yī)動(dòng)字第10－5114。1．2 實(shí)驗(yàn)方法1．2．1 烏頭堿（aconitine）誘導(dǎo)大鼠實(shí)驗(yàn)性心律失常將50只Wistar大鼠隨機(jī)分為5組，即：對(duì)照組、SSYX 小、中、大劑量（25、50、100 mg／kg）輔助 BIS（0．5 mg／kg）組及單獨(dú)應(yīng)用 BIS（0．5 mg／kg）組（給藥方案依據(jù)臨床成人用量換算為動(dòng)物等效劑量）［9］，每組 10 只。 以烏拉坦（1．2 g／kg）腹腔注射麻醉，仰位固定，分離頸外靜脈，記錄Ⅱ?qū)?lián)正常心電圖。給藥組連續(xù)灌胃給予 SSYX 25、50、100 mg／kg 及 BIS 0．5 mg／kg 3 d，對(duì)照組給等體積 0．5%CMC－Na。末次給藥30 min后，舌下靜脈注射烏頭堿溶液20 μg／kg，觀(guān)察心電圖變化，通過(guò)記錄給烏頭堿后大鼠室性早搏（VP）、室性心動(dòng)過(guò)速（VT）、心室顫動(dòng)（VF）及心臟停搏（CA）的誘發(fā)時(shí)間評(píng)價(jià)藥物的抗心律失常作用。

1．2．2 哇巴因（uabaina）誘導(dǎo)豚鼠實(shí)驗(yàn)性心律失常將50只豚鼠隨機(jī)分為5組，即：對(duì)照組、SSYX小、中、大劑量（25、50、100 mg／kg）輔助 BIS（0．5 mg／kg）組及單獨(dú)應(yīng)用 BIS（0．5 mg／kg）組，每組 10 只。 以烏拉坦（1．2 g／kg）腹腔注射麻醉，仰位固定，分離頸外靜脈，記錄Ⅱ?qū)?lián)正常心電圖。給藥組連續(xù)灌胃給予 SSYX 25、50、100 mg／kg 及 BIS 0．5 mg／kg 3 d，對(duì)照組給等體積0．5%CMC－Na。末次給藥30 min后，由頸外靜脈恒速注入哇巴因5 μg／min，觀(guān)察心電圖變化，分別測(cè)定豚鼠出現(xiàn)VP、VT、VF及CA時(shí)的哇巴因用量（μg／kg）。

2 結(jié)果

2．1 SSYX對(duì)烏頭堿誘導(dǎo)大鼠實(shí)驗(yàn)性心律失常的影響 與對(duì)照組比較，輔助SSYX 50、100 mg／kg組均能使給烏頭堿后大鼠VP、VT、VF及CA的誘發(fā)時(shí)間明顯延長(zhǎng)（P＜0．05 或 P＜0．01），輔助 SSYX 25 mg／kg僅可使給烏頭堿后大鼠VT的誘發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)（P＜0．05）；BIS 0．5 mg／kg 亦可使給烏頭堿后大鼠 VP、VT、VF 及 CA 的誘發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)（P＜0．05），作用效果不及聯(lián)合用藥組。見(jiàn)表1。

表 1 SSYX聯(lián)合Bisoprolo對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性心律失常的保護(hù)作用（n＝10，±s）

表 1 SSYX聯(lián)合Bisoprolo對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性心律失常的保護(hù)作用（n＝10，±s）

注：與對(duì)照組比較，＊P＜0．05，＃P＜0．01

組別 劑量（mg／kg）發(fā)生時(shí)間（s）VP VT VF CA對(duì)照組 0 12．4±4．3 62．4±13．8 325．2±44．3 638．5±124．3 SSYX 組 25 13．1±7．8 75．0±12．4＊ 425．7±83．2 726．4±133．4 50 18．5±8．4＊ 80．3±11．1＊ 624．1±92．7＊ 978．1±162．5＊100 20．3±8．0＃ 86．5±13．4＃ 688．3±94．1＊ 979．4±133．2＊Bisoprolo 組 0．5 18．4±7．6＊ 81．3±21．0＊ 626．7±83．4＊ 969．1±154．3＊

2．2 SSYX對(duì)哇巴因誘導(dǎo)豚鼠實(shí)驗(yàn)性心律失常的影響 與對(duì)照組比較，輔助SSYX 50、100 mg／kg組均能使給哇巴因后豚鼠出現(xiàn)VP、VT、VF及CA時(shí)哇巴因的用量明顯提高 （P＜0．05 或 P＜0．01）， 輔助SSYX 25 mg／kg僅可使給哇巴因后豚鼠出現(xiàn)VT、VF 時(shí)哇巴因的用量提高 （P＜0．05）；BIS 0．5 mg／kg亦可使給哇巴因后豚鼠出現(xiàn)VP、VT、VF及CA時(shí)哇巴因的用量提高（P＜0．05 或 P＜0．01），作用效果不及聯(lián)合用藥組。見(jiàn)表2。

3 討論

藥物可誘導(dǎo)不同類(lèi)型的心律失常，常用于制備快速性心律失常模型的藥物有很多，如：氯化鋇、烏頭堿、哇巴因等［10］。烏頭堿可形成一源性或多源性異位節(jié)律，最終導(dǎo)致心律失常［11］；中毒量的哇巴因可引起暫時(shí)性去極化，導(dǎo)致振蕩性后電位而引起異位節(jié)律，表現(xiàn)為 VP、VT、VF 及 CA［12］。所以本研究選擇此兩種模型作為基礎(chǔ)探討SSYX輔助BIS對(duì)烏頭堿及哇巴因誘發(fā)的實(shí)驗(yàn)性心律失常的保護(hù)作用。

表 2 SSYX聯(lián)合Bisoprolo對(duì)uabaina誘發(fā)豚鼠實(shí)驗(yàn)性心律失常的影響（n＝10，x±s）

本研究結(jié)果顯示，單獨(dú)應(yīng)用BIS 0．5 mg／kg可使給烏頭堿后大鼠VP、VT、VF及CA的誘發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)，亦可使給哇巴因后豚鼠出現(xiàn)VP、VT、VF及CA時(shí)哇巴因的用量提高。而與SSYX聯(lián)合使用后，輔助SSYX 50、100 mg／kg組均能使給烏頭堿后大鼠VP、VT、VF及CA的誘發(fā)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，亦能使給哇巴因后豚鼠出現(xiàn)VP、VT、VF及CA時(shí)哇巴因的用量明顯提高。由此可見(jiàn)，SSYX 100 mg／kg輔助BIS抗心律失常作用明顯優(yōu)于單獨(dú)使用BIS，SSYX 50 mg／kg輔助BIS抗心律失常作用與單獨(dú)使用BIS作用相當(dāng)。結(jié)果提示，SSYX輔助BIS對(duì)烏頭堿及哇巴因誘發(fā)的實(shí)驗(yàn)性心律失常均具有明顯的保護(hù)作用，且作用優(yōu)于單獨(dú)使用BIS，說(shuō)明SSYX與BIS聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，具體作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。

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