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抗腫瘤候選藥物SPH0396對(duì)CYP1A2和CYP3A4的誘導(dǎo)研究

2015-09-14 09:58:40徐佳向志雄萬(wàn)惠新夏廣新上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司中央研究院上海201203
上海醫(yī)藥 2015年19期
關(guān)鍵詞:激酶肝細(xì)胞化合物

徐佳向志雄 萬(wàn)惠新 夏廣新(上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司中央研究院 上海 201203)

抗腫瘤候選藥物SPH0396對(duì)CYP1A2和CYP3A4的誘導(dǎo)研究

徐佳*向志雄 萬(wàn)惠新 夏廣新**
(上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司中央研究院 上海 201203)

目的:建立穩(wěn)定高效的原代大鼠肝細(xì)胞和凍存人肝細(xì)胞誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)?zāi)P?,研究SPH0396對(duì)CYP1A2和CYP3A4的誘導(dǎo)。方法:利用探針底物代謝物生成量對(duì)CYP3A4和CYP1A2的酶活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果:SPH0396在0.1mol/L和1mol/L對(duì)CYP酶(1A2和3A4)無(wú)誘導(dǎo)作用,3mol/L時(shí)對(duì)CYP3A4無(wú)誘導(dǎo),而對(duì)CYP1A2的誘導(dǎo)倍數(shù)均大于2,初步認(rèn)為其誘導(dǎo)CYP1A2,且誘導(dǎo)作用在原代大鼠與凍存人肝細(xì)胞中無(wú)種屬差異。結(jié)論:SPH0396能誘導(dǎo)CYP1A2,需關(guān)注SPH0396因誘導(dǎo)CYP1A2而導(dǎo)致臨床上發(fā)生藥物-藥物相互作用的可能性。

酪氨酸激酶抑制劑 肝細(xì)胞 誘導(dǎo)

酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TKs)在許多生理過(guò)程中都發(fā)揮重要作用,而TKs的活性失調(diào)被證明與多種癌癥的發(fā)生與發(fā)展相關(guān)。近年來(lái),以酪氨酸激酶為靶點(diǎn)進(jìn)行藥物研發(fā)已成為國(guó)際上抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn),多種小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)被批準(zhǔn)上市用于腫瘤治療[1-2]。針對(duì)Bcr-Abl靶點(diǎn),我院設(shè)計(jì)并合成了一系列化合物,并對(duì)其中部分化合物進(jìn)行了體外藥效學(xué)和早期代謝性質(zhì)的評(píng)價(jià)。其中SPH0396(圖1)在激酶和細(xì)胞水平的抗腫瘤活性均接近或優(yōu)于上市藥物bosutinib[3-5],體內(nèi)外藥代性質(zhì)良好,因此將其選為候選化合物進(jìn)一步研究。

圖1 SPH0396的化學(xué)結(jié)構(gòu)

藥物間的相互作用(drug-drug interactions,DDI)指的是某種藥物的作用時(shí)間或者作用強(qiáng)度在與其他藥物同時(shí)服用時(shí)發(fā)生了藥效學(xué)和藥代學(xué)上可以量化評(píng)價(jià)的變化。藥代動(dòng)力學(xué)方面的DDI很難被發(fā)現(xiàn):絕大多數(shù)的藥物通過(guò)腸道和/或肝細(xì)胞色素P450酶代謝,在被代謝酶抑制或誘導(dǎo)或轉(zhuǎn)運(yùn)的的過(guò)程中,可能發(fā)生DDI[6]。近20年來(lái),美國(guó)FDA已先后將批準(zhǔn)上市的數(shù)十種新藥從市場(chǎng)撤出,其主要的原因就是出現(xiàn)了嚴(yán)重的藥物代謝性相互作用。誘導(dǎo)CYP450酶的表達(dá)或功能上調(diào),加快藥物的代謝速率影響臨床療效或引起中毒。誘導(dǎo)的主要作用機(jī)制是通過(guò)核受體介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄水平的提高,其中芳香烴受體(AhR)介導(dǎo)CYP1A2,孕烷X受體(PXR)介導(dǎo)CYP3A、CYP2C、CYP2B,組成型雄甾烷受體(CAR)介導(dǎo)CYP2B6[6-8]。因CYP2B6誘導(dǎo)劑苯巴比妥為管制藥品,且CYP3A、CYP2C、CYP2B為同一受體介導(dǎo),新藥早期誘導(dǎo)作用的評(píng)價(jià)選擇CYP1A2和CYP3A4。

早期誘導(dǎo)作用評(píng)價(jià)可以避免在漫長(zhǎng)的藥物研發(fā)過(guò)程中因?yàn)檎T導(dǎo)造成大量問(wèn)題沒(méi)有得到及時(shí)發(fā)現(xiàn)和解決而造成的損失。體外肝細(xì)胞培養(yǎng)作為觀(guān)察藥物是否對(duì)肝微粒體酶亞型有誘導(dǎo)作用的體外實(shí)驗(yàn)?zāi)P?,用?lái)預(yù)測(cè)DDI,具有可較經(jīng)濟(jì)和迅速地闡明藥物對(duì)藥物代謝酶的誘導(dǎo),從而避免采用大量動(dòng)物進(jìn)行藥理效應(yīng)篩選,同時(shí)易排除體內(nèi)多種因素的影響及便于作專(zhuān)項(xiàng)研究等優(yōu)點(diǎn)。新藥對(duì)CYP450酶的誘導(dǎo)作用已越來(lái)越受到國(guó)際醫(yī)藥界的重視,成為FDA對(duì)CYP450酶誘導(dǎo)能力評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)之一[8]。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動(dòng)物

SD大鼠一只(上海西普爾必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司,許可證號(hào)SCXK(滬)2013~0016),雄性,體重200 g。

1.1.2 藥品與試劑

William’s E Medium、谷氨酰胺(292 mg/L)、雙抗溶液(含青霉素10 000 U/ml,鏈霉素10 000 mg/ml)(5 ml/500 ml)、胰島素(8 mg/ml)、5% 胎牛血清(0.22 mm微孔濾膜過(guò)濾除菌,4 ℃保存);PBS預(yù)灌流溶液(Dulbecco's phosphate buffered saline(10x))稀釋10倍,EDTA 0.1 mmol/L,NaHCO3調(diào)pH 7.2~7.4,0.22 mm微孔濾膜過(guò)濾除菌,4 ℃保存;鼠尾膠原(0.05 mg/ml)用0.02 mol/L的醋酸稀釋?zhuān)R用現(xiàn)配;以上試劑均購(gòu)自Gibco公司; Overlay(0.25 mg/mL的Matrigel(BD)(用William’s E 培養(yǎng)基稀釋?zhuān)R用現(xiàn)配);地塞米松與利福平購(gòu)自中國(guó)藥品生物制品檢定所,0.05%膠原酶Ⅳ溶液(D-Hanks溶液溶解,0.22 mm微孔濾膜過(guò)濾除菌)、Krebs-Henseleit buffer Modified、β-萘黃酮、奧美拉唑、非那西汀、睪酮均購(gòu)自美國(guó)Sigma公司,試驗(yàn)用水為滅菌去離子水,其他試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純及以上級(jí)別。

1.1.3 實(shí)驗(yàn)儀器

48孔培養(yǎng)板、CellBIND Surface Products 48孔表面培養(yǎng)板購(gòu)自Corning公司;生物安全柜(Labconco公司);CO2恒溫培養(yǎng)箱(Thermo公司);TS100型倒置顯微鏡(日本尼康公司);Sigma 3K15離心機(jī);CBS-47液氮罐;ZHWY-103B搖床(上海智城分析儀器制造有限公司);Thermo Varioskan Flash 酶標(biāo)儀,API4000 QTRAP型串聯(lián)質(zhì)譜儀,配有電噴霧離子源(ESI)以及Analyst 1.5.1數(shù)據(jù)處理軟件(美國(guó)Applied Biosystem公司);Waters Acquity UPLC系統(tǒng),包括四元輸液泵和自動(dòng)進(jìn)樣器(美國(guó)Waters公司)。

1.1.4 溶液配制

D-Hanks溶液(g/L):CaCl20.55,NaCl 8.0,KCl 0.4,KH2PO40.06,Na2HPO4·7H2O 0.06,NaHCO30.35,超純水溶解,NaHCO3調(diào)pH 7.2~7.4,4 ℃保存。

0.02 mol/L的醋酸:115 ml的醋酸(大于99%)用水稀釋至100 ml,0.22 mm微孔濾膜過(guò)濾除菌。

Krebs-Henseleit buffer(KHB):Krebs-Henseleit buffer Modified (Sigma) 9.6 g/L,NaHCO32.2 g/L,用NaHCO3調(diào)pH至7.3。

誘導(dǎo)液(陽(yáng)性化合物)用William’s E 培養(yǎng)基稀釋至地塞米松(10mol/L)、利福平(20mol/L)、β-萘黃酮(50mol/L)、奧美拉唑(100mol/L)。

探針底物非那西汀(CYP1A2)和睪酮(CYP3A4)用KHB稀釋到100mol/L和200mol/L。

1.2 方法

1.2.1 大鼠原代肝細(xì)胞與凍存人肝細(xì)胞誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)?zāi)P偷慕?/p>

1.2.1.1 實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備

方法1 在48孔板底涂布鼠尾膠原(0.05 mg/ml)300 ml/孔,置于CO2恒溫培養(yǎng)箱成膠后吸出多余膠原(時(shí)間視具體情況而定),細(xì)胞懸液種板前用William’ s E培養(yǎng)基洗去表面的酸性物質(zhì)。

方法2 CellBIND Surface Products 48孔表面培養(yǎng)板直接種細(xì)胞。

1.2.1.2 大鼠原代肝細(xì)胞誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)

以原位二步IV型膠原灌注法消化大鼠的肝臟[9-10],低速離心法分離肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞

腹腔注射水合氯醛麻醉大鼠(0.5 ml/100 g),仰臥固定,門(mén)靜脈插入導(dǎo)管,動(dòng)脈夾固定,經(jīng)門(mén)靜脈插管以0.5 ml/min的速度勻速灌注預(yù)溫孵的PBS預(yù)灌流溶液以去除肝內(nèi)血液及鈣離子,當(dāng)肝臟變蒼白、下腔靜脈流出液體變清時(shí)開(kāi)始灌注預(yù)溫的膠原酶液,流速約0.1 ml/min,約6~10 min,肝臟顏色變成土黃色、包膜下呈龜背狀裂隙、壓之凹陷不易恢復(fù)時(shí)停止灌注,完整摘除肝臟。超凈臺(tái)中揭去被膜,將細(xì)胞混懸液用200目尼龍網(wǎng)篩過(guò)濾,濾液50 g低速離心3 min,沉淀用William’s E 培養(yǎng)基離心1次(50 g,3 min),接著同法洗滌2次,最后加入William’s E 培養(yǎng)基制成細(xì)胞懸液,預(yù)先在每孔中加入100 ml Williams’E 培養(yǎng)基,以防止細(xì)胞聚集,按1×106個(gè)/ml的細(xì)胞密度分別種板(CellBIND48孔表面培養(yǎng)板與包被鼠尾膠原的48孔表面培養(yǎng)板),每孔100 ml,2~6 h后(視細(xì)胞貼壁狀態(tài)而定)換William’s E培養(yǎng)基,間隔24 h換William’s E 培養(yǎng)基(含0.25 mg/ml的Matrigel)500 ml/孔,以后每天換1次William’s E 培養(yǎng)基(500 ml/孔),至第3天。第4天加入誘導(dǎo)劑(誘導(dǎo)劑用William’s E培養(yǎng)基稀釋?zhuān)?.22 mm微孔濾膜過(guò)濾除菌),每天換液(誘導(dǎo)劑)至第6天。

1.2.1.3 凍存人肝細(xì)胞誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)

細(xì)胞復(fù)蘇,低速離心(50×g,3 min),洗滌2次(William’s E 培養(yǎng)基),最后加入William’s E 培養(yǎng)基制成細(xì)胞懸液,細(xì)胞貼壁后換William’s E 培養(yǎng)基(含0.25 mg/ml的Matrigel)500 ml/孔,第2天加入誘導(dǎo)劑(每天換液(誘導(dǎo)劑)至第5天)。

1.2.1.4 誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)及樣品處理方法

加藥前各孔加入37 ℃的空白KHB 1 ml,置于37 ℃搖床中,10 min后輕輕吸干孔內(nèi)KHB,以期在不破壞其單層膜的基礎(chǔ)上除去細(xì)胞表面的雜質(zhì)。將底物按設(shè)定濃度溶解于KHB液中,后加入各孔(48孔板加入100 ml/孔),置于37 ℃培養(yǎng)箱中,60 min時(shí)迅速吸出藥物,同時(shí)做空白對(duì)照(加入空白KHB)。取出一定量的樣品,加入等體積的含替硝唑(0.1 mg/ml)的乙腈,混合10 min沉淀蛋白,離心(6 000 g,10 min)一次,取50 ml進(jìn)板。

1.2.2 樣品測(cè)定

利用探針底物的代謝物(睪酮代謝物為6-羥基睪酮,非那西汀代謝物為對(duì)乙酰氨基酚)生成量對(duì)CYP3A4和CYP1A2的酶活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

色譜柱為Xterra C18柱(2.1 mm×50 mm,1.7 mm,美國(guó)Waters公司)。流動(dòng)相A為0.1%甲酸-水、B為0.1%甲酸-乙腈,洗脫程序及流動(dòng)相A-B配比如下:0~0.5 min 95∶5,0.5~1.0 min線(xiàn)性變至5∶95,1.0~2.0 min維持5∶95,2.0~2.5 min線(xiàn)性恢復(fù)至95∶5,2.5~3 min保持95∶5。流速0.3 ml/min,柱溫30 ℃,進(jìn)樣5 ml。

離子源:電噴霧離子源(ESI),檢測(cè)方式:正離子檢測(cè);離子源溫度(TEM):400 ℃;霧化氣(Gas1,N2)壓力:50 psi;輔助氣(Gas 2,N2)壓力:50 psi;氣簾氣(CUR)壓力:10 psi;掃描方式為多重反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM);碰撞氣(CAD,N2)壓力:Medium;用于定量分析的離子反應(yīng)如表1。

表1 質(zhì)譜條件

1.2.3 數(shù)據(jù)處理[8]

相對(duì)酶活性 (% of NC)= 測(cè)試物給藥組或陽(yáng)性對(duì)照組酶活性/陰性對(duì)照組酶活性× 100%。

公式中:相對(duì)酶活性反映化合物誘導(dǎo)CYP1A2和CYP3A4的能力,指加入化合物誘導(dǎo)與空白對(duì)照同時(shí)加入探針底物后代謝物生成量之比。

% 相對(duì)陽(yáng)性對(duì)照活性=(給測(cè)試物組樣本活性-陰性對(duì)照組樣本活性)/(陽(yáng)性對(duì)照組樣本活性-陰性對(duì)照組樣本活性)× 100%。

公式中:化合物與陽(yáng)性藥作為誘導(dǎo)劑同時(shí)扣除空白對(duì)照,加入相同探針底物后代謝物生成量之比。

FDA規(guī)定陽(yáng)性化合物的相對(duì)酶活性要大于2,同時(shí)規(guī)定化合物的相對(duì)酶活性大于等于陽(yáng)性化合物的40%即為對(duì)CYP酶有誘導(dǎo)作用。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1 光學(xué)顯微鏡觀(guān)察結(jié)果

大鼠肝細(xì)胞在CELLBIND48孔表面培養(yǎng)板(圖2A)與包被鼠尾膠原的48孔表面培養(yǎng)板(圖2B)種板后培養(yǎng)24 h后顯微鏡下觀(guān)察,從細(xì)胞形態(tài)分析,兩者差異不明顯。

圖2 顯微鏡下大鼠肝細(xì)胞形態(tài)(40×)

2.2 誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

表2 原代大鼠肝細(xì)胞誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)

表3 凍存人肝細(xì)胞誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)結(jié)果(CELLBIND板)

3 討論

肝細(xì)胞培養(yǎng)作為一種體外模型,有其突出的優(yōu)點(diǎn):與體內(nèi)情況保持一致,可以在接近生理狀態(tài)的情況下研究藥物的代謝、毒性、預(yù)測(cè)藥物-藥物相互作用的可能,排除許多復(fù)雜因素的干擾,基本保留肝臟原有的代謝功能和細(xì)胞分化狀態(tài),具有與體內(nèi)一致的細(xì)胞色素P450酶活性。但是模型的建立過(guò)程復(fù)雜,經(jīng)過(guò)探索,誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)主要需要注意以下幾點(diǎn):①肝細(xì)胞接種后2 h開(kāi)始貼壁,細(xì)胞過(guò)多會(huì)產(chǎn)生接觸抑制,貼壁率降低,而細(xì)胞培養(yǎng)板或多或少都有中間聚集效應(yīng),同時(shí)由于肝細(xì)胞是實(shí)質(zhì)細(xì)胞,不易均勻分散種板,一般推薦采用“星型”搖板技術(shù)以均勻分散細(xì)胞,但是頻繁搖板不利于細(xì)胞貼壁[10-11]。本實(shí)驗(yàn)采用預(yù)先加入100 ml William’s E 培養(yǎng)基后再加入懸浮細(xì)胞,可防止細(xì)胞聚集,效果良好;②細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)肝細(xì)胞的生長(zhǎng)狀態(tài)有重要的影響:膠原對(duì)細(xì)胞的貼壁生長(zhǎng)很有幫助,但自行包被膠原,價(jià)格高、耗時(shí)長(zhǎng)且穩(wěn)定性差。購(gòu)買(mǎi)包被好膠原的培養(yǎng)板價(jià)格昂貴,保質(zhì)期短且需冷藏保存。CellBIND是Corning公司的專(zhuān)利技術(shù),利用強(qiáng)微波等離子體處理培養(yǎng)表面,可以使培養(yǎng)表面結(jié)合更多的氧基,從而增強(qiáng)表面的親水性和穩(wěn)定性,改善細(xì)胞的貼壁,提高細(xì)胞產(chǎn)量。相對(duì)于用生化包被的方法,CellBIND表面具有更高的穩(wěn)定性,而且不需冷藏或其它特殊處理。實(shí)驗(yàn)比較了細(xì)胞在CellBIND Surface Products 48孔表面培養(yǎng)板與包被鼠尾膠原的48孔表面培養(yǎng)板培養(yǎng)的結(jié)果,從細(xì)胞形態(tài)和誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析,兩者差異不明顯,故采用CellBIND板以便簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)過(guò)程。

FDA規(guī)定化合物的相對(duì)酶活性≥陽(yáng)性化合物的40%即為對(duì)CYP酶有誘導(dǎo)作用,同時(shí)規(guī)定陽(yáng)性化合物的相對(duì)酶活性要大于2[8],SPH0396在0.1mol/L和1mol/L的濃度范圍內(nèi)對(duì)主要的CYP酶(1A2和3A4)無(wú)誘導(dǎo)作用,3mol/L時(shí)對(duì)CYP 3A4無(wú)誘導(dǎo)作用,對(duì)CYP1A2的相對(duì)酶活性均大于2,分別為2.7、4.35、3.17,盡管不到陽(yáng)性化合物的40%,但我們認(rèn)為其誘導(dǎo)CYP1A2,且原代大鼠與凍存人肝細(xì)胞無(wú)種屬差異,所以需要關(guān)注因誘導(dǎo)CYP1A2而導(dǎo)致臨床上發(fā)生藥物-藥物相互作用的可能性。

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Study on the induction of anti-tumor candidate SPH0396 to CYP1A2 and CYP3A4

XU Jia*, XIANG Zhixiong, WAN Huixin, XIA Guangxin**
(Central Research Institute, Shanghai Pharmaceuticals Holding Co. Ltd., Shanghai 201203, China)

Objective: To establish a stable and efficient experimental model using primary rat hepatocyte and cyropreserved human hepatocyte so as to study the induction of small molecule compound SPH0396 to CYP1A2 and CYP3A4. Methods: The enzyme activity was evaluated using probe substrates metabolite. Results: SPH0396 had no effect on CYP3A4 at the concentrations of 0.1 ~ 3mol/L, suggesting that SPH0396 is not an inducer of CYP3A4. However, significant induction of CYP1A2 was observed at 3mol/L of SPH0396 and the induction reached more than two times. There is no difference between rat and human hepatocytes. Conclusion: SPH0396 may cause drug-drug interaction via induction of CYP1A2 and attention should be paid in clinic to the potential of drug-drug interaction resulting from its induction to CYP1A2.

tyrosine kinase inhibitors; hepatocyte; induction

R969.2; R979.19

A

1006-1533(2015)19-0071-05

徐佳(1984-),女,工程師,主要從事藥代動(dòng)力學(xué)方面的新藥研發(fā)工作。E-mail:xujia@ sphchina.com

**通訊作者:夏廣新,男,教授級(jí)高級(jí)工程師,主要從事新藥研發(fā)工作。E-mail:xiagx@sphchina.com

2015-06-03)

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