文圖/《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》記者 費(fèi) 菲

我國(guó)骨腫瘤循證臨床診療指南2015最新解讀（下）

文圖/《中國(guó)醫(yī)藥科學(xué)》記者 費(fèi) 菲

骨轉(zhuǎn)移瘤診療指南解讀

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院骨科主任李建民——

從國(guó)外指南的情況來看，1999年，英國(guó)腫瘤外科協(xié)會(huì)乳腺癌組﹑部分骨腫瘤及脊柱科專家提出了一個(gè)指南，2006年英國(guó)骨科協(xié)會(huì)﹑英國(guó)骨腫瘤協(xié)會(huì)提出了一個(gè)骨轉(zhuǎn)移瘤的實(shí)踐指南。2014年，意大利骨科協(xié)會(huì)（SIOT）骨轉(zhuǎn)移瘤研究組提出了對(duì)椎管轉(zhuǎn)移瘤的患者管理建議。

脊柱轉(zhuǎn)移瘤的外科治療

根據(jù)英國(guó)的骨轉(zhuǎn)移瘤的實(shí)踐指南，手術(shù)治療的目的主要是減輕疼痛，恢復(fù)肢體功能，保持或恢復(fù)脊柱的穩(wěn)定性，維持或恢復(fù)脊髓和神經(jīng)根的功能，盡可能多地保留正常的運(yùn)動(dòng)階段。

9大手術(shù)指征：神經(jīng)受壓，尤為骨性壓迫，神經(jīng)功能進(jìn)行性減退；脊柱不穩(wěn)定，病理骨折或進(jìn)行性畸形；經(jīng)非手術(shù)治療無效的嚴(yán)重頑固性疼痛；腫瘤經(jīng)放射治療后仍進(jìn)行性增大；脊髓不能再耐受放療；即將發(fā)生脊柱不穩(wěn)定；需要明確病理診斷；原發(fā)瘤不明的單發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；預(yù)期壽命大于12周。不考慮手術(shù)者：脊柱轉(zhuǎn)移性腫瘤合并全身多處轉(zhuǎn)移；肺癌合并胸椎轉(zhuǎn)移，肺功能差；患者預(yù)期壽命少于3個(gè)月者。術(shù)前評(píng)估推薦應(yīng)用Tomita評(píng)分系統(tǒng)。

6種手術(shù)方式：?jiǎn)渭兒舐肥中g(shù)：孤立性硬膜外腫瘤或附件轉(zhuǎn)移且無不穩(wěn)定時(shí)；后路減壓配合植骨內(nèi)固定：累及椎體或引起脊柱失穩(wěn)時(shí)；骨水泥重建椎體：累及椎體適合減壓內(nèi)固定﹑預(yù)期壽命＞1年；前方植骨重建椎體：存活期＞1年且可耐受較長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)；整塊切除術(shù)：僅適合于極少情況，如明確的孤立性腎癌和甲狀腺癌。手術(shù)方法要根據(jù)腫瘤的性質(zhì)﹑部位﹑全身評(píng)估情況﹑以及手術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)來選擇前路﹑后路﹑前后聯(lián)合﹑姑息﹑微創(chuàng)或是更徹底的手術(shù)；經(jīng)皮椎體成形術(shù)/后凸成形術(shù)。以上根據(jù)英國(guó)2008年11月英國(guó)國(guó)家優(yōu)化衛(wèi)生與保健研究所（NICE）關(guān)于轉(zhuǎn)移性脊髓壓迫診斷和治療指南的推薦。

椎體成形術(shù)減少放射暴露解決方案：在傳統(tǒng)椎體成形術(shù)基礎(chǔ)上，引進(jìn)遙控操作注射系統(tǒng)（RCIM）系統(tǒng)，術(shù)者在實(shí)時(shí)X線監(jiān)測(cè)下，通過操作遙控器由機(jī)器臂輔助完成椎體內(nèi)骨水泥推注，減少骨科醫(yī)生射線損傷。

脊柱轉(zhuǎn)移瘤大塊切除的價(jià)值何在？

2006年 Tomita 等發(fā)表Orthop Sci雜志上的 《整塊全脊椎切除術(shù)改善治療脊髓腫瘤及其相關(guān)基本背景》一文。很多文獻(xiàn)報(bào)道脊柱轉(zhuǎn)移瘤大塊切除效果很好，我們只做了3例，效果不是很理想，原因何在？尚無法解答這個(gè)問題。

病例1：一名50歲患者，脛骨近端MFH假體置換術(shù)后6年，腰3轉(zhuǎn)移，Tomita評(píng)分為5分，SINS評(píng)分為15分。術(shù)后14個(gè)月局部復(fù)發(fā)并肺轉(zhuǎn)移，2個(gè)月后死亡。生存期為一年半。積水潭醫(yī)院有一例患者情況類似，術(shù)后生存期為2年。

病例2：一例62歲患者，乳腺癌術(shù)后2年腰5轉(zhuǎn)移，Tomita評(píng)分為2分，SINS評(píng)分為14分，適合做一個(gè)徹底手術(shù)，單純后路L5全切除。術(shù)后半年，肝轉(zhuǎn)移﹑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

分離手術(shù)+立體定向放射外科手術(shù)

伴隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，分離手術(shù)近幾年應(yīng)用于脊柱轉(zhuǎn)移瘤，是脊柱轉(zhuǎn)移癌外科治療領(lǐng)域提出的一個(gè)新概念。

腫瘤壓迫硬膜外脊髓,但放療時(shí)為避免脊髓損傷，不能治療硬膜部位，留下了很多復(fù)發(fā)可能性。腫瘤組織和硬膜之間一旦出現(xiàn)幾厘米的間隙，立體定向放射手術(shù)（SRS）即可在對(duì)腫瘤組織實(shí)施根治性放療的同時(shí)，避免影響到脊髓組織。

脊柱轉(zhuǎn)移性硬膜外脊髓受壓（ESCC）,通過切除后路椎板﹑關(guān)節(jié)突﹑經(jīng)椎弓根入路切除后縱韌帶（必要時(shí)甚至切除一部分椎體后緣），來分離前硬膜和后縱韌帶﹑椎管內(nèi)腫瘤甚至部分椎體內(nèi)腫瘤。這樣使硬膜和前面腫瘤之間理論上形成一個(gè)2～3cm的間隙，以便于開展SRS。

2014年Bate等發(fā)表在《癌癥控制》（Cancer Control）上的一篇文章，神經(jīng)外科和放療科聯(lián)合開展的180多例手術(shù)，結(jié)果比較滿意。但這種硬膜和腫瘤分離手術(shù)是否能保證硬膜處沒有腫瘤仍是一個(gè)疑問。

判斷腫瘤對(duì)硬膜壓迫程度的ESCC分級(jí)：0級(jí)為腫瘤局限于骨內(nèi)；1級(jí)為1a侵入硬膜外隙﹑硬膜無變形，1b硬膜受壓變形﹑脊髓未受壓，1c接觸脊髓；2級(jí)為脊髓受壓變形，腦脊液間歇存在；3級(jí)為脊髓受壓﹑蛛網(wǎng)膜下腔消失。

這種分級(jí)很有意義，立體定向放射的劑量相當(dāng)大，脊髓對(duì)放射的耐受劑量為14Gy，對(duì)與硬膜分離后的腫瘤可實(shí)施單次劑量為24Gy的大劑量放療。做這種手術(shù)，要對(duì)全身情況進(jìn)行評(píng)估，對(duì)放療是否敏感，腫瘤對(duì)脊髓有無壓迫等，對(duì)放療敏感的壓迫脊髓腫瘤，進(jìn)行常規(guī)放療；對(duì)放療不敏感的腫瘤做分離手術(shù)+單次的立體定向放療。

惡性骨腫瘤化療相關(guān)新藥進(jìn)展綜述（上）

北京大學(xué)人民醫(yī)院骨腫瘤科謝璐 郭衛(wèi)——

在腫瘤藥物治療的歷史長(zhǎng)河中，1960年代是以環(huán)磷酰胺等為代表的烷化劑（CMF）為主的化療藥物，1970年代蒽環(huán)類藥物問世，1980年代鉑類藥物得到開發(fā)，1990年代紫杉類藥物出現(xiàn)；2000年開始興起的分子靶向藥物，目前雖然不是治療的主流，但已經(jīng)成為大家關(guān)注的熱點(diǎn)。

傳統(tǒng)的化療藥物主要著眼于腫瘤細(xì)胞增殖過程中的有絲分裂，對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制和殺傷。從2001年cell雜志的機(jī)理圖可以看到腫瘤在發(fā)生發(fā)展過程中的10個(gè)印記（特征）。靶向藥物就是針對(duì)一個(gè)或幾個(gè)靶點(diǎn)起作用，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖或誘發(fā)凋亡。我們不能以簡(jiǎn)單的平行車道來看待這些靶點(diǎn)，它們更像一張網(wǎng)，互相作用﹑交織交錯(cuò)，因一個(gè)點(diǎn)引起一片的變化。從這個(gè)角度來說，靶向藥物比傳統(tǒng)的化療藥物的作用點(diǎn)更為廣泛。

由于這些信號(hào)通路的激活多是通過某些靶點(diǎn)的磷酸化或去磷酸化來激活或阻抑，因此我們可以從細(xì)胞通路的角度來討論小分子酪氨酸激酶抑制劑在骨的惡性腫瘤的一些應(yīng)用﹑胰島素樣生長(zhǎng)因子受體單抗在骨肉瘤中的研究﹑OPG/RANK/RANKL通路和RANKL單抗在巨細(xì)胞的應(yīng)用，以及腫瘤免疫治療在骨肉瘤的研究。

◇經(jīng)典細(xì)胞信號(hào)通路及酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

提到靶向藥物，首先我們要提到的是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路，它調(diào)節(jié)了自細(xì)胞表面受體至細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的廣泛傳導(dǎo)過程。哺乳動(dòng)物細(xì)胞主要有4條特征性的MAPK級(jí)聯(lián)通路，和無數(shù)的蛋白組成一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。其中研究最多的是RASRAF-MEK-ERK通路。

腫瘤發(fā)生的細(xì)胞信號(hào)通路十分復(fù)雜，我們循著主要的關(guān)系，找到藥物作用的靶點(diǎn)，因一點(diǎn)而引起一片的變化，腫瘤發(fā)生是此消彼長(zhǎng)，不太可能趕盡殺絕，因而產(chǎn)生耐藥。

為了在整體上說明信號(hào)通路中，這些靶點(diǎn)是如何交織在一起的，我們要先了解完整而繁復(fù)的細(xì)胞信號(hào)圖。首先生長(zhǎng)因子刺激活化RAS蛋白，而RAS蛋白可激活RAF激酶，RAF的磷酸化狀態(tài)進(jìn)而導(dǎo)致其絲氨酸-蘇氨酸激酶（Ser-Thr）活化，觸發(fā)相繼的MEK1/MEK2雙重特異性蛋白激酶的磷酸化和活化胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）的活化后進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)并調(diào)節(jié)多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的活性，使便于生存和增殖的多個(gè)基因表達(dá)。該通路的持續(xù)激活可由膜受體誘導(dǎo)——即大部分的絡(luò)氨酸激酶受體，也可能在與膜受體無關(guān)的其它機(jī)制下激活。

而在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中，我們看到RAS蛋白激活后，可通過膜異位活化PI3K，而PI3K通過轉(zhuǎn)變磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）為磷脂酰肌醇磷酸鹽（PIP3），使膜的磷酸肌醇依賴的蛋白激酶1（PDK1）的PH位點(diǎn)定位于細(xì)胞膜上，而Akt也通過PH位點(diǎn)也被招募到富含脂質(zhì)的細(xì)胞膜上被磷酸化而活化。Akt是PI3K通路的主要中介，其下游的多種信號(hào)因子啟動(dòng)了各式各樣的腫瘤發(fā)生機(jī)制。另外值得一提的是，該通路也有通過磷酸化的負(fù)向調(diào)節(jié)通路，例如PTEN磷酸酶可把PIP3的磷酸基團(tuán)移除，使其失活。

在這條通路網(wǎng)中，我們還可以看到AKT的下游mTOR1及上游mTOR2的作用點(diǎn)。mTOR的全稱為雷帕霉素的哺乳動(dòng)物作用靶點(diǎn)，該蛋白激酶通過PI3KAKT傳導(dǎo)的信號(hào)做出蛋白合成及轉(zhuǎn)錄等反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)及能量代謝水平及氧化應(yīng)激狀態(tài)。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素雷帕霉素，及其合成衍生物：西羅莫司﹑替西羅莫司﹑依維莫司和地磷莫司，可抑制mTOR這個(gè)蛋白激酶，進(jìn)而對(duì)治療耐藥狀態(tài)的腫瘤產(chǎn)生潛在的藥物作用。

腫瘤周圍新生血管生成也是腫瘤發(fā)生過程重要的一環(huán)。像正常組織一樣，腫瘤細(xì)胞也需要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣來生長(zhǎng)，并代謝出廢物和二氧化碳。因此，快速增長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞通過產(chǎn)生乏氧信號(hào)，作用于腫瘤細(xì)胞核內(nèi)，產(chǎn)生各種生長(zhǎng)信號(hào)，使細(xì)胞外基質(zhì)重塑；周細(xì)胞增殖；血管上皮細(xì)胞的活化，產(chǎn)生新生血管，激活侵襲和轉(zhuǎn)移。從細(xì)胞信號(hào)圖中，我們可以看到各種主要的作用受體和靶點(diǎn)。談到這些位點(diǎn)，為闡釋藥物作用的靶點(diǎn)奠定了基礎(chǔ)?！?/p>