陳剛

[摘要] 抗血小板治療在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）治療中起著關(guān)鍵性作用。阿司匹林聯(lián)合P2Y12受體拮抗劑—氯吡格雷是冠心病患者抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物。新型抗血小板聚集藥物替格瑞洛起效快，與血小板受體結(jié)合的可逆性，對(duì)于ACS患者的療效及出血風(fēng)險(xiǎn)的降低十分有益。對(duì)氯吡格雷抵抗的患者仍然有效，已被多過(guò)指南列為抗血小板治療推薦用藥。替格瑞洛使抗血小板治療迎來(lái)了新的階段，但仍需進(jìn)一步研究和觀(guān)察。結(jié)合近期研究闡述替格瑞洛在急性冠狀動(dòng)脈綜合征治療中的應(yīng)用進(jìn)展。

[關(guān)鍵詞] 替格瑞洛；急性冠脈綜合征；抗血小板

[中圖分類(lèi)號(hào)] R541.4 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2015）08（c）-0196-03

Research Progress on Ticagrelor in Treatment of Acute Coronary Syndrome

CHEN Gang

Department of Cardiology， Tianjin Chest Hospital， Tianjin， 300222 China

[Abstract] In the treatment of patients with acute coronary syndrome （ACS）， antiplatelet therapy plays a key role， the standard drug of which was aspirin combined with P2Y12 receptor antagonist clopidogrel. However， a new type of anti-platelet aggregation drug， ticagrelor which has reversibility in platelet receptor binding shows fast onset in the treatment of patients with ACS and good effect in reducing bleeding risk. What is more， it is effective in treating patients with clopidogrel resistance， therefore， it has been recommended in many guidelines. Further research should be done although it has led the antiplatelet therapy into a new phase. This paper reviews the research progress on ticagrelor in the treatment of ACS based on the research studies.

[Key words] Ticagrelor； Acute coronary syndrome； Antiplatelet

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）是一種常見(jiàn)的嚴(yán)重的心血管疾病，是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，血小板在其發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵性作用，抗血小板藥物通過(guò)抑制血小板黏附、聚集，對(duì)降低心血管事件起到了極大作用。目前臨床最常應(yīng)用的是阿司匹林及氯吡格雷，由于基因多態(tài)性的影響，氯吡格雷對(duì)血小板的抑制具有個(gè)體差異，即所謂氯吡格雷抵抗，使臨床事件增加。新型口服抗血小板藥物替格瑞洛，隨著PLATO研究結(jié)果的公布，受到臨床重視，應(yīng)用逐漸廣泛，對(duì)其在ACS中的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 替格瑞洛的藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)

替格瑞洛作為一種口服抗血小板藥物，吸收迅速，達(dá)峰時(shí)間中位數(shù)為1.3～2 h，吸收后迅速在體內(nèi)代謝為AR-C124910XX[1]，中位達(dá)峰時(shí)間1.5～3 h，替格瑞洛口服后直接快速起效對(duì)于ACS特別是行急診PCI患者意義重大。替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A途徑代謝，因此替格瑞洛與CYP3A誘導(dǎo)劑或抑制劑之間存在藥物相互作用。在嚴(yán)重腎功能不全及輕度肝功能受損的患者中亦未觀(guān)察到明顯差異[2-3]。因此，替格瑞洛無(wú)需根據(jù)肝腎功能調(diào)整劑量。藥物主要從糞便排泄[4]，其血清半衰期為 8～12 h。由于尚無(wú)可靠的透析患者數(shù)據(jù)，故暫不建議使用替格瑞洛。

替格瑞洛通過(guò)直接可逆地結(jié)合到ADP結(jié)合點(diǎn)的P2Y12受體上有效地抑制ADP介導(dǎo)的P2Y12受體激活，受體在替格瑞洛脫離后依然具有功能[5]。ADP仍然能結(jié)合到它原來(lái)的結(jié)合點(diǎn)上，同時(shí)替格瑞洛的活性代謝產(chǎn)物AR-C124910XX同樣可以拮抗P2Y12受體，從而增強(qiáng)抗血小板功能。而氯吡格雷活性代謝物不可逆地結(jié)合到P2Y12受體上，導(dǎo)致受體對(duì)血小板生命的無(wú)功能化[6]。因此，理論上替格瑞洛較氯毗格雷的優(yōu)勢(shì)：一是發(fā)揮作用直接，對(duì)P2Y12受體快速產(chǎn)生抑制效應(yīng)而不需要經(jīng)代謝活化，相比氯毗格雷，更強(qiáng)效抑制血小板聚集；二是可逆性，抑制程度反映血漿濃度，在停藥后循環(huán)中所有血小板均可恢復(fù)功能。替格瑞洛除了可以抑制血小板功能外，還可以抑制其他細(xì)胞的P2Y12受體，有實(shí)驗(yàn)表明[7]，替格瑞洛可以抑制ADP誘導(dǎo)的血管平滑肌收縮，從而減少血管痙攣。

2 相關(guān)臨床研究

2.1 DISPERSE研究

該研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，為了評(píng)估替格瑞洛的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和安全性[3]。該研究入選穩(wěn)定型冠心病患者200例，比較了替格瑞洛（50、100、200 mg 2次/d，400 mg 1次/d）和氯吡格雷（75 mg 1次/d）的血小板抑制率，結(jié)果證明了患者對(duì)服用替格瑞洛100 mg或200 mg 2次/d在有效、安全的基礎(chǔ)上對(duì)呼吸困難和室性間歇的耐受性良好，該研究為后續(xù)的研究選擇藥物的劑量奠定了基礎(chǔ)[8]。

DISPERSE-2研究 [9]是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬的研究，該研究入選非ST段抬高心肌梗死患者990例，隨機(jī)分為替格瑞洛90 mg bid、180 mg bid和氯吡格雷300 mg負(fù)荷劑量后75 mg qd至12周。受研患者中66%進(jìn)行了冠脈造影檢查，43%接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI），9%接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）。第4周時(shí)兩種替格瑞洛劑量組較氯吡格雷組血小板聚集率均明顯下降，3組主要出血的發(fā)生率分別為9.8%、8.0%、8.1%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。12周時(shí)三組總出血的發(fā)生率分別為10.9%、11.4%、9.9%，高劑量替格瑞洛組小出血事件的發(fā)生率增加。服用負(fù)荷劑量患者48 h內(nèi)大出血和小出血的發(fā)生率升高。在耐受性方面，替格瑞洛組呼吸困難的發(fā)生率升高，呈劑量依賴(lài)性，27%在24 h內(nèi)完全緩解，48%可持續(xù)超過(guò)15 d；替格瑞洛組室性間歇的發(fā)生率也較高，但不需要中斷藥物，該研究表明，替格瑞洛抑制血小板聚集作用強(qiáng)于氯吡格雷，90 mg bid時(shí)是安全有效的，而180 mg bid的安全性稍差。

2.2 ONSET/OFFSET研究

該研究是一項(xiàng)多中心隨機(jī)雙盲研究[4]，為了比較替格瑞洛與更高劑量的氯吡格雷負(fù)荷后抗血小板的作用，入組123例服用阿司匹林（75～100 mg/d）的穩(wěn)定性冠脈疾病患者，指標(biāo)用%IPA來(lái)表示，結(jié)果證明替格瑞洛180 mg較氯吡格雷600 mg起效更快，30 min內(nèi)抑制血小板聚集作用顯著較高（41%IPAvs.8%IPA），2 h>50%IPA（98%vs 31%，P<0.0001），2 h>70%IPA（90%vs 16%，P<0.0001）；在給藥后的24 h內(nèi)不同檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)（0.5，1，2，4，8，24 h）及維持治療階段，替格瑞洛的IPA均高于氯吡格雷組。停藥后4～72 h的IPA兩組間雖無(wú)明顯差異，但替格瑞洛的IPA下降更快，IPA斜率分析表明替格瑞洛抗血小板聚集效應(yīng)消失快。試驗(yàn)結(jié)果證明了替格瑞洛的抗血小板作用更快、更強(qiáng)，血小板功能停藥后恢復(fù)更快[10]。

2.3 RESPOND研究

此研究是對(duì)穩(wěn)定型冠心病患者接受氯吡格雷300 mg負(fù)荷劑量后有或無(wú)抵抗患者對(duì)替格瑞洛的反應(yīng)性的研究。是在穩(wěn)定型心絞痛患者中進(jìn)行的一項(xiàng)雙交叉設(shè)計(jì)研究。兩組患者隨機(jī)服用氯吡格雷（600 mg負(fù)荷，75 mg 1次/d）和替格瑞洛（180 mg負(fù)荷，90 mg 2次/d）14 d，后將氯吡格雷抵抗的患者全部替換為替格瑞洛治療，而氯吡格雷有反應(yīng)患者隨機(jī)選取一半替換為替格瑞洛治療。最終證明，替格瑞洛無(wú)論對(duì)氯吡格雷有效或抵抗的患者均有效，替格瑞洛可以作為氯吡格雷的替代藥物，且抑制血小板聚集效果優(yōu)于氯吡格雷[11]。

2.4 PLATO研究

是一項(xiàng)以來(lái)自43個(gè)國(guó)家862個(gè)中心18624例ACS的患者為對(duì)象的多中心、隨機(jī)雙盲研究。該研究將患者隨機(jī)分為替格瑞洛組（180 mg負(fù)荷/90 mg 2次/d）與氯吡格雷組（300～600 mg負(fù)荷/75 mg 1次/d），患者及初始接受藥物治療、PCI或CABG的患者，旨在比較替格瑞洛（180 mg負(fù)荷劑量后90 mg bid維持）和氯吡格雷（300～600 mg負(fù)荷劑量后75 mg qd維持）用于ACS患者抗血小板治療的療效及安全性觀(guān)察臨床療效及副作用，所有患者同時(shí)服用阿司匹林。主要終點(diǎn)包括心肌梗死、心血管死亡和中風(fēng)。替格瑞洛與氯吡格雷治療的患者相比從30 d開(kāi)始顯示出獲益。隨訪(fǎng)12個(gè)月后，替格瑞洛組與氯吡格雷組患者的主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率分別為（9.8%vs 11.7%，P<0.001）。次要終點(diǎn)事件的分析也都證明了替格瑞洛比氯吡格雷主要終點(diǎn)事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）發(fā)生率明顯降低，心梗發(fā)生率（5.8%vs 6.9%，P=0.005）；支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率（1.3%vs 1.9%，P=0.001）；心血管死亡的發(fā)生率（4.0%vs 5.1%，P=0.001）。替格瑞洛與氯吡格雷比全因死亡的發(fā)生率也更低（4.5%vs 5.9%，P<0.001）。且不增加大出血的發(fā)生率。 但也有研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛在非ST段抬高ACS患者中獲益并不顯著[12-14]。

PLATO研究中的亞組分析：CABG亞組，結(jié)果顯示，替格雷洛比氯吡格雷能更有效地降低患者的死亡率（4.7% vs 9.7%，P<0.01），而不增加嚴(yán)重出血的發(fā)生率。分析原因可能為替格雷洛可逆性地作用于ADP受體亞型P2Y12，對(duì)血小板的抑制作用是可逆的，停藥后1～3 d 就可恢復(fù)，而氯吡格雷需要5～7 d 才能恢復(fù)，因此替格雷洛組患者能及時(shí)進(jìn)行CABG，有效的降低了死亡率。本研究結(jié)果表明相比氯吡格雷，替格雷洛對(duì)預(yù)行CABG的ACS患者應(yīng)該是一種更好的選擇。糖尿病亞組，相比氯吡格雷，替格瑞洛可降低糖尿病ACS患者的主要終點(diǎn)、全因死亡及支架內(nèi)血栓形成。腎功能不全亞組，對(duì)慢性腎功能不全（肌酐清除率<60 mL/min）的患者進(jìn)行分析，相比氯吡格雷替，格瑞洛可降低主要終點(diǎn)發(fā)生率（17.3%vs 22.0%，P=0.05）、總病死率（10.0%vs 14.0%，P<0.05），并且對(duì)腎功能越差的患者替格瑞洛的獲益表現(xiàn)越明顯。

但是，在所有PLATO試驗(yàn)的18，624例患者中，北美患者的療效意外地下降，北美亞組患者的風(fēng)險(xiǎn)增加了27%，但非北美患者的卻顯示風(fēng)險(xiǎn)顯著下降了19%。阿斯利康公司認(rèn)為這一結(jié)果是由于阿司匹林用藥方案上的差異，因?yàn)樵诒泵赖貐^(qū)通常使用大劑量阿司匹林（>300 mg）。 因此FDA要求阿斯利康在替格雷洛產(chǎn)品標(biāo)識(shí)中添加黑框警告，提醒醫(yī)生這種抗血小板藥物與超過(guò)100 mg/d的阿司匹林聯(lián)用會(huì)降低其療效。

2.5 ATLANTIC研究

是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、四期臨床研究，旨在比較STEMI患者擬行直接PCI的轉(zhuǎn)運(yùn)患者在救護(hù)車(chē)使用替格瑞洛和在導(dǎo)管室使用替格瑞洛兩者的有效性與安全性。復(fù)合一級(jí)終點(diǎn)為PCI術(shù)前ST段抬高回落幅度未達(dá)到70%以上及首次血管造影顯示梗死相關(guān)血管的TIMI血流分級(jí)未達(dá)到3級(jí)，二級(jí)終點(diǎn)為30 d時(shí)主要心血管不良事件發(fā)生率及明確的支架內(nèi)血栓形成[15]。

研究結(jié)果顯示，與院前使用替格瑞洛相比，導(dǎo)管室使用替格瑞洛的主要復(fù)合終點(diǎn)（TIMI血流和ST段回落）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，次要終點(diǎn)（30 d的死亡/心梗/卒中/緊急血運(yùn)重建等復(fù)合終點(diǎn)）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。院前應(yīng)用替格瑞洛能夠降低術(shù)后24 h和30 d的支架內(nèi)血栓發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但ATLANTIC研究未能發(fā)現(xiàn)替格瑞洛增加PCI術(shù)前冠脈再灌注。

3 不良反應(yīng)

3.1 呼吸困難

多個(gè)研究均發(fā)現(xiàn)服用替格瑞洛患者呼吸困難的發(fā)生率高于氯吡格雷，持續(xù)數(shù)天至數(shù)周，但一般呈自限性，對(duì)血氧飽和度、肺活量、功能殘氣量和彌散功能無(wú)影響，大多數(shù)繼續(xù)服用中逐漸緩解無(wú)需針對(duì)性治療，停藥后呼吸困難消失，目前替格瑞洛導(dǎo)致呼吸困難的原因尚不清楚其機(jī)制可能與替格瑞洛抑制紅細(xì)胞對(duì)腺苷的攝取、延緩腺苷清除有關(guān)[16]，另有推測(cè)與神經(jīng)細(xì)胞P2Y12的抑制相關(guān)。

3.2 出血

出血方面，DISPERSE研究[8]僅發(fā)現(xiàn)1例引起血紅蛋白降低的胃腸道出血，其余均為輕中度出血；PLATO研究[12]發(fā)現(xiàn)與氯吡格雷相比，替格瑞洛未增加大出血風(fēng)險(xiǎn)，但致死性顱內(nèi)出血發(fā)生率明顯升高。

3.3 緩慢型心律失常

在治療的初始，經(jīng)動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)，替格瑞洛組相比氯吡格雷組心室停搏≥3 s的發(fā)生率要高；但在服用1個(gè)月后，兩者心室停搏≥3 s的發(fā)生比率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。多數(shù)心室停搏是無(wú)癥狀性竇性停搏，嚴(yán)重心臟不良事件包括暈厥、起搏器植入和心源性猝死在替格瑞洛組和氯吡格雷組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。

3.4 其他

有研究顯示在替格瑞洛治療期間，有血清肌酐、尿酸升高的現(xiàn)象，較氯吡格雷發(fā)生率更高，但都在停藥后有所下降，與氯吡格雷比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[7]。

4 臨床指南

作為一種新型P2Y12受體拮抗劑，替格瑞洛在多國(guó)臨床指南為Ⅰ推薦.2014ESC《血運(yùn)重建指南》[17]，在ACS的抗栓治療中，對(duì)抗栓藥物的推薦等級(jí)進(jìn)行了相應(yīng)調(diào)整。新型抗血小板藥物替格瑞洛用于非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征（NSTE-ACS）和ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者血運(yùn)重建術(shù)前的推薦級(jí)別為（Ⅰ、B）。氯吡格雷在NSTE-ACS和STEMI患者血運(yùn)重建術(shù)前的應(yīng)用只在普拉格雷或替格瑞洛無(wú)法獲取或患者存在這兩種藥物使用禁忌證時(shí)使用（I、B）。2014 ACC/AHA非ST段抬高型急性冠脈綜合征管理指南[18]：所有無(wú)禁忌癥的NSTE-ACS患者（接受早期介入治療或缺血知道治療策略）均應(yīng)給予P2Y12抑制劑（氯吡格雷或替格瑞洛）合并阿司匹林治療12個(gè)月，包括：氯吡格雷：300 mg或600 mg負(fù)荷劑量，然后給予75 mg/d維持。推薦級(jí)別為IB。替格瑞洛：180 mg負(fù)荷劑量，然后90 mg 2次/日維持。推薦級(jí)別為IB。2013 ACCF/AHA ST段抬高心肌梗死指南[19]；應(yīng)在直接PCI過(guò)程中或術(shù)后盡早給予STEMI患者負(fù)荷劑量的P2Y12受體抑制劑?？蛇x藥物（ⅠB類(lèi)）包括氯吡格雷600 mg或普拉格雷60 mg或替格瑞洛180 mg。美國(guó)新指南中對(duì)氯吡格雷的推薦與歐洲指南趨于一致，有所下調(diào)，而對(duì)替格瑞洛的推薦力度顯著提升。

綜上所述，替格瑞洛作為一種口服的、起效快、與P2Y12受體可逆性結(jié)合的抗血小板藥物新型抗血小板藥物，無(wú)CYP2C19基因多態(tài)性的問(wèn)題，具有良好的耐受性和合理的安全性。除非存在禁忌癥，如活動(dòng)性出血、顱內(nèi)出血史、不能耐受的呼吸困難、顯著竇性心動(dòng)過(guò)緩等，均可考慮應(yīng)用。雖替格瑞洛價(jià)格稍貴，但在降低死亡率和終點(diǎn)事件方面仍具有成本效益優(yōu)勢(shì)。

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（收稿日期：2015-05-28）